Prevence karcinomu děložního čípku

04.12.2017 22:41

prof. RNDr. Anna Strunecká, DrSc.

 

Abstrakt

    Podle údajů WHO onemocní karcinomem děložního čípku (sk: na rakovinu krčka maternice) ročně 527.624 žen a 265.672 žen v důsledku této nemoci umírá. Většina případů (80%) i úmrtí (87%) je evidována v rozvojových zemích. Česká republika však patří mezi země, kde je incidence této nemoci vysoká. Ročně onemocní asi 1.000 žen a téměř 400 jich v důsledku této nemoci umírá. Vědci považují za prokázané, že původci karcinomu děložního čípku jsou lidské papilomaviry (HPV). Lékaři i široká veřejnost proto s nadějí uvítali HPV vakcíny, od kterých se očekává, že budou fungovat jako nejúčinnější prevence zhoubné rakoviny. Vzhledem ke krátké době aplikace HPV vakcín však dosud nebyly získány přesvědčivé údaje o tom, že vakcíny splní očekávanou roli. Ani doba trvání imunologické ochrany není v současnosti známá. V mnoha zemích však po zavedení vakcinace, spojené s řadou nežádoucích účinků (NÚ), probíhají kontroverzní diskuse o hodnocení přínosu HPV vakcín ve srovnání s NÚ. Třebaže podle statistických hodnocení převažuje prospěch očkování v poklesu incidence prekanceróz nad výskytem vážných NÚ, je třeba se včas zamyslet nad varovnými signály a využít všechny další možnosti prevence, jako je screening a zvyšování zdravotnické gramotnosti o dalších rizikových faktorech této nemoci.

 

Klíčová slova

    Karcinom děložního čípku, lidské papilomaviry (HPV), HPV vakcíny, Gardasil/Silgard, Cervarix, Gardasil 9, účinnost, nežádoucí účinky, hliníkový adjuvans, prekanceróza, screening, rizikové faktory, Česká republika.

 

Obsah

Abstrakt

Klíčová slova

Obsah

0. Úvod

1. Lidské papilomaviry a karcinom děložního čípku

1.1. Lidské papilomaviry

1.2. Vývoj karcinomu děložního čípku

2. HPV vakcíny: příprava a účinnost

2.1. Typy vakcín a jejich příprava

2.2. Účinnost HPV vakcín

Tabulka 1.: Ukázka výpočtu účinků Cervarixu na redukci lézí CIN2 a CIN3 jako relativní redukce rizika

2.3. Jak dlouho trvá ochrana HPV vakcín?

3. Nežádoucí účinky HPV vakcín

3.1. Nežádoucí účinky HPV vakcín podle příbalových informací

3.2. Nežádoucí účinky HPV vakcín podle národních zdrojů

Tabulka 2.: Hlášení NÚ HPV vakcín v systému VAERS k září 2017

3.3. Podíl hliníkového adjuvans na vzniku NÚ HPV vakcín

3.4. Podíl NÚ k počtu prodaných HPV vakcín

4. Screening

Tabulka 3.: Incidence C53 v ČR v roce 2008

5. Situace v ČR

5.1. Výskyt HPV u českých žen a odhad účinnosti HPV vakcín

5.2. Pohled z druhé strany

6. Závěr

7. Zdroje

8. Kontakt

9. Vyšlo v:

 

0. Úvod

    Lidské papilomové viry (Human Papilloma Virus = HPV) jsou v současné době považovány za nejčastější sexuálně přenosnou infekci. Německý virolog Harald zur Hausen označil HPV za původce karcinomu děložního čípku (MKN-10/ICD-10 kód nemoci: C53) a za svoje objevy infekčních agens, která mohou u člověka způsobovat karcinomy, dostal Nobelovu cenu ve fyziologii a lékařství v roce 2008.[1] Příčinná souvislost mezi HPV a genitálními nádory je od 80. let 20. století akceptována a HPV se dostaly do centra vědeckého výzkumu ve snaze nalézt účinnou profylaktickou vakcínu zejména proti C53. V letech 2006–2007 byly uvedeny na trh dvě HPV vakcíny, které rychle získaly registraci v desítkách zemí.

    HPV informační centrum uvádí, že globálně je rizikem karcinomu děložního čípku ohrožena populace 2,784 miliardy žen starších než 15 let.[2] Nejvyšší incidenci uvádějí země subsaharské Afriky, východní Evropy a Latinské Ameriky. Uvedeme si poznatky o nákaze HPV a nemocnosti C53 v České republice.

    Značný problém ze strany kritiků širokoplošné vakcinace dívek a mladých žen ve věku 9–26 let těmito vakcínami představuje to, že před jejich uvedením na trh nebylo a dosud stále není jasné, jak dlouho přetrvají protilátky v tělech očkovaných žen a zda skutečně budou účinné proti vzniku C53, protože tento karcinom má dlouhou dobu vývoje od nákazy. První vrchol nemocnosti a úmrtnosti se uvádí u žen ve věku 35–45 let a druhý u žen ve věku 60–65 let.[3]

    V mnoha zemích, kde se tato vakcinace rozšířila, se hromadí data o vážných nežádoucích účincích (NÚ) HPV vakcín. V tomto přehledném článku se proto budeme zabývat analýzou příčin vzniku NÚ, které byly popsány v odborné literatuře.

    Statistiky z mnoha zemí prokazují, že pravidelný screening může zachytit včas až 80% prekancerozních lézí. Další rizikové faktory vzniku C53 zahrnují zahájení sexuálního života v příliš mladém věku, vysoký počet sexuálních partnerů, nízký sociálně-ekonomický stav, vyšší počet porodů, užívání hormonální antikoncepce, kouření, oslabenou imunitu a genetické abnormality ve funkci imunitního systému.

 

1. Lidské papilomaviry a karcinom děložního čípku

1.1. Lidské papilomaviry

    V současné době je známo více než 150 genotypů HPV. Jsou to malé viry, tvořené cirkulární dvojvláknovou DNA. DNA HPV je obalena kapsidou, která je tvořena proteiny L1 a L2. Hlavní strukturální bílkovinu obalu představuje L1. Infikují slizniční a kožní epitely pohlavního ústrojí, řitní otvor a jeho okolí, oblast pharyngu a přenášejí se především přímým kontaktem s tkání nebo tělesnou tekutinou. Onkogenní potenciál má asi 20 typů virů. Mezi vysoce rizikové jsou zařazovány typy 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, a 82, některé další, jako jsou 26, 53 a 66, jsou považovány za pravděpodobně kancerogenní. Uvádí se, že HPV 16 je původce 50% karcinomů děložního čípku, zatímco HPV 18 je původcem 20%. Původci genitálních bradavic — HPV 6 a 11, — jsou zařazovány do skupiny nízkorizikových typů.

 

1.2. Vývoj karcinomu děložního čípku

    Uvádí se, že 75–80% žen se v průběhu svého života nakazí HPV.[3] U většiny žen proběhne infekce bez příznaků a do roka či dvou sama odezní. Pokud infekce přetrvává, vytvářejí se na děložním čípku abnormální změny (léze), které různě dlouhou dobu přetrvávají a pak se buď samy zhojí, nebo progredují. Bezpříznakových infekcí je 10–30× více než cytologicky zjistitelných změn. U většiny žen obranné mechanismy jejich organismu HPV zlikvidují. 

    Karcinom se postupně vyvíjí po 7–20 let přes jednotlivé stupně dysplázie CIN1, CIN2 a CIN3 (Cervical Intraepithelial Neoplasia = meziepiteliální novotvar na děložním čípku), označované jako prekancerózy. Existuje i velmi pravděpodobná hypotéza, že léze CIN2 a CIN3 se vyvíjejí biologicky jinak než CIN1. Většina autorů se shoduje v tom, že 60–90% CIN1 lézí spontáně mizí, asi 10 % pokračuje do stádia CIN3 a pouze u 0,15–1% žen nakažených vysoce rizikovými HPV se vyvíjí do invazivního karcinomu. Vývoj C53 ze stadia CIN3 trvá asi 5 let. Ale i zde se uvádí, že celých 50% CIN3 nepřejde do stádia karcinomu děložního čípku vůbec.

    Stupně dysplázií se zjišťují pomocí cervikálního screeningu. Vzhledem k dlouhé době histologických přeměn je možné systematickým gynekologickým vyšetřováním odhalit včas až 80% lézí.

 

2. HPV vakcíny: příprava a účinnost

2.1. Typy vakcín a jejich příprava

    Jako první byla v USA uvedena na trh tetravalentní (čtyřsložková) vakcína výrobce Merck Sharp & Dohme (MSD), která získala registraci pod názvem Gardasil v roce 2006.[4] V témže roce získala tato vakcína registraci pro Evropskou Unii (EU) pod názvem Silgard.[5]

    Tetravalentní vakcína Gardasil/Silgard (HPV4) obsahuje antigenní částice, které mají indukovat vznik protilátek proti vysoce rizikovým HPV 16 a 18 i proti nízkorizikovým HPV 6 a 11 — původcům genitálních bradavic (kondylomat). Vakcíny neobsahují viry, které by mohly způsobit infekci, ale tzv. viru podobné částice, vytvořené z proteinů kapsidy L1. Ty se získávají pomocí rekombinantní DNA technologie. Výrobci vyjmuli z virové DNA gen pro bílkovinu L1, který vložili do genomu kvasinky Saccharomyces cerevisiae. Bílkovina L1 produkovaná geneticky modifikovným organismem (GMO) — kvasinkou — potom vytvoří napodobeninu kapsidy HPV. Tato umělá kapsida nese imunologicky aktivní epitop, který stimuluje imunitní systém očkované osoby, aby vytvořil protilátky proti danému HPV. Vakcína nemůže vyvolat onemocnění, protože neobsahuje ani živé ani oslabené viry, pouze bílkoviny jejich obalů. Avšak pro stimulaci tvorby protilátek musí vakcína obsahovat hliníkový adjuvans. V případě HPV4 vakcíny jsou virům podobné částice tvořené bílkovinou L1, adsorbovanou na amorfní soli hliníku (tzv. AAHS = Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate Sulphate = amorfní síran hydroxyfosforečnanu hlinitého). Jedna injekce obsahuje 225 µg čistého hliníku. Pomocnými látkami suspenze očkovací látky jsou chlorid sodný, histidin, polysorbát 80, tetraboritan sodný a voda pro injekci.

    HPV4 vakcína se podává podle třídávkového schématu (0, 2 a 6 měsíců), u dívek ve věku 9–14 let lze podat podle dvoudávkového schématu (0, 6).

    Vakcína Cervarix výrobce GlaxoSmithKline (GSK) získala registraci v EU 20.IX.2007, v USA byla registrována až v roce 2009.[6] Je to bivalentní (dvousložková) vakcína (HPV2), která obsahuje virům podobné částice z proteinů L1 pro HPV 16 a 18. Na rozdíl od Gardasilu/Silgardu se L1 bílkoviny produkují v tzv. bakulovirovém expresním vektorovém systému, který tvoří bakuloviry upravené ovariální buňky můry Trichoplusia ni (kovolesklec cizokrajný). Jsou rovněž adsorbované na hliníkovém adjuvans, kterým je hydroxid hlinitý. V jedné dávce vakcíny je 550 µg hliníku. Pro zesílení imunitní odpovědi je jako adjuvans přidáván ještě monofosforyl lipid, izolovaný z bakterie Salmonella Minnesota. Kombinovaný adjuvans, používaný ve vakcínách Cervarix, se označuje zkratkou AS04.

    Vakcína Cervarix se podává podle třídávkového schématu (0, 2 a 6 měsíců), u dívek ve věku 9–14 let lze podat podle dvoudávkového schématu. Druhá dávka se podává mezi 5. a 13. měsícem po první dávce. Cervarix se nedoporučuje podávat dívkám mladším 9 let věku, protože pro tuto věkovou skupinu není dostatek údajů o bezpečnosti a imunogenicitě.

    Na začátku roku 2015 byla v USA registrovaná vakcína Gardasil 9.[7] V EU získala registraci na podzim 2015. ČR se stala 1. zemí v Evropě a 3. na světě po USA a Kanadě, kde byla nonavalentní (devítisložková) vakcína (HPV9) dostupná.[31] Obsahuje kapsidové L1 proteiny HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58. Jsou adsorbované na amorfním síranu hydroxyfosforečnanu hlinitého jako adjuvans a každá HPV9 vakcína obsahuje 500 µg hliníku.

    Pokud osoba nebyla dosud vůči HPV očkována a není pro ni toto očkování kontraindikováno, není podle příbalové informace žádné omezení pro očkování HPV9 vakcínou. V případě, že osoba byla již v minulosti očkována nebo má očkování zahájeno s HPV4 nebo HPV2, pak lze pro dokončení HPV očkování použít HPV9 vakcínu. Interval 12 měsíců mezi dávkami 1 a 2, stejně jako 2 a 3 (tj. 0–12–24 měsíců), prý zajistí srovnatelnou imunitní odpověď po HPV4 očkování dívek ve věku 11–13 let jako očkování ve standardním schématu 0, 2 a 6 měsíců.[8]

    Pro všechny tři HPV vakcíny platí upozornění, že se jedná o preventivní (profylaktické) očkování. Nemá žádný efekt na již aktivní HPV infekci nebo klinicky přítomné onemocnění. Vakcíny proto nejsou určeny k léčbě cervikálního karcinomu nebo CIN. I přes velké úsilí vědců se zatím terapeutickou vakcínu nedaří vyrobit. Délka trvání ochrany není v současnosti známá. Dlouhodobé studie následného sledování probíhají, aby se ukázalo, zda a kdy bude nutné přeočkování. Podrobné informace o vakcínách jsou uvedeny především v příbalových informacích.[4][5][6][7] Jako ukázky popisů přípravy vakcín odkazuji pro informaci na přehledné publikace.[9][10]

 

2.2. Účinnost HPV vakcín

    Studie Future I, Future II a další došly k závěru, že HPV4 má 100% účinnost v prevenci CIN1, CIN2/3 i v prevenci genitálních bradavic. Rovněž pro vakcínu Cervarix uvádějí reklamy v odborných i populárních časopisech až 93% účinnost. „Dnes již víme, že vakcíny proti HPV skutečně poskytují téměř stoprocentní ochranu proti těm typům virů, proti kterým jsou namířeny,“ říká MUDr. Vladimír Dvořák, místopředseda České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP.[32]

     Při detailním studiu předlicenčních i postlicenčních studií se však ukazuje, že tyto závěry jsou vyvozeny na základě tzv. relativního rizika, které je odvozeno z velmi malých čísel, jak je možné sledovat v předlicenčních studiích. Pro získání přehledu však čtenáři postačí např. tabulky v informacích o přípravku Gardasilu nebo Cervarixu v materiálech EMA (European Medicines Agency = Evropský úřad pro kontrolu léčiv). Pouze pro ilustraci uvádím tabulku 1.

    Podle poznatků o vývoji C53 od infekce víme, že sledování účinnosti HPV vakcín podle výskytu CIN1 je zcela irelevantní, protože tyto léze mohou spontánně mizet bez lékařské péče. K tomu, aby se u snížil výskyt CIN2 z 97 případů u skupiny neočkovaných na 5 u očkovaných, je třeba naočkovat více než 7000 žen! Mnozí odborníci upozorňují, že absolutní redukce rizika vývoje prekancerózních lézí je maximálně 0,1–0,7%.[14] Navíc tyto poznatky ve skutečnosti indikují pouze riziko vývoje prekancerózních lézí, zatímco snížení rizika C53 není v současné době známé, vzhledem ke krátkosti doby očkování HPV vakcínami a délce vývoje karcinomu od nakažení po jeho vývoj.

 

Tabulka 1.: Ukázka výpočtu účinků Cervarixu na redukci lézí CIN2 a CIN3 jako relativní redukce rizika

(podle materiálu EMA)[7]

  OČKOVANÉ NEOČKOVANÉ ÚČINNOST
CELKEM 7.338 7.305  
CIN2 5 97 95%
CIN3 2 24 92%

 

2.3. Jak dlouho trvá ochrana HPV vakcín?

    Při objektivním posuzování účinnosti HPV vakcín je vhodné si připomenout, že snížení incidence C53 v důsledku vakcinace bude trvat desetiletí. Podle teorie stádní (kolektivní) imunity odborníci odhadují, že eliminace nebezpečí infekce HPV a jimi způsobených onemocnění se sníží teprve tehdy, když bude očkováno 80% populace. Diane Harperová, která se podílela na předklinickém testování HPV vakcín, odhaduje, že za situace, kdy 90% žen bude očkováno, sníží se incidence C53 za 15 let na 14/100.000. Podle údajů WHO z ledna 2017 jsou HPV vakcíny zahrnuty v imunizačních programech 68 zemí, nezahrnuté je má dosud 126 zemí. V USA je očkováno 33% dívek a mladých žen, v Japonsku je to 1%, v Dánsku asi 10%, v Kolumbii asi 5%. Zdá se, že v ČR dosáhli gynekologové a vakcinologové světového prvenství, protože VZP uvádí, že se již podařilo očkovat 63% dívek a mladých žen ve věku doporučovaném k preventivnímu očkování. Relevantním údajem o účinnosti HPV vakcín však bude incidence C53.

    V současné době se za kritérium účinnosti považuje hladina protilátek proti HPV. Ta byla zatím sledována po dobu 8 let po HPV4 a 9,4 let po Cervarixu. Vzhledem k doporučení WHO k dvoudávkovému schématu se zjistilo, že dvě dávky HPV4 vedou po 6 letech ke stejnému titru protilátek, jaký je po 3 dávkách. Dokonce i jedna dávka HPV4 indukuje tvorbu protilátek, které přetrvávají nejméně 6 let.[11] Biologická povaha antigenů vůči virům-podobným partikulím (částicím) a silné působení adjuvancií jsou zodpovědné za silnou antigenní odpověď, v jejímž důsledku může být 3. dávka nadbytečná. Za 28 dní po jedné dávce Cervarixu měly dívky na Fidži ve věku 15–19 let stejný titr protilátek jako po 1, 2 či 3 dávkách HPV4.[11] Avšak v příbalových letácích se uvádí, že očkování HPV vakcínami nemusí zajistit ochranu všem očkovaným.

    Výskyt NÚ HPV vakcín vede v řadě zemí, jako jsou Irsko, Švédsko, Španělsko, Francie, Nový Zéland, Kanada, Indie a Austrálie k mnoha kontroverzním diskusím o možných zdravotních rizicích pro dívky a mladé ženy, což má za následek snižování počtu očkovaných a odmítání druhých nebo třetích dávek.

 

3. Nežádoucí účinky HPV vakcín

    Nežádoucí účinky vakcín jsou uváděné v příbalových informacích od výrobců. Před očkováním by si měla osoba, která dává k očkování informovaný souhlas, tyto informace pečlivě prostudovat. V USA funguje elektronický systém hlášení NÚ VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System), kam mohou očkované osoby svoje potíže hlásit (https://vaers.hhs.gov). Také v ČR se v příbalových informacích uvádí výzva, aby zdravotničtí pracovníci hlásili podezření na NÚ prostřednictvím národního systému hlášení. U nás to je na adresu http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

 

3.1. Nežádoucí účinky HPV vakcín podle příbalových informací

    Pro tetravakcínu Gardasil/Silgard se uvádí jako kontraindikace hypersenzitivita. Jedinci, u nichž se po podání HPV4 objeví příznaky hypersenzitivity, nesmí další dávku vakcíny dostat. Podávání HPV4 musí být odloženo u jedinců, trpících závažným akutním horečnatým onemocněním. Po každém očkování může v důsledku psychogenní reakce na vpich jehly dojít k synkopě (mdlobám), někdy s pádem, zejména u adolescentů. Při probírání se z mdlob se mohou objevit některé neurologické projevy, jako jsou přechodné poruchy vidění, parestézie, tonicko-klonické pohyby končetin. Očkovaní by proto měli být přibližně 15 minut po podání očkovací látky sledováni. Nejčastějšími pozorovanými NÚ byly reakce v místě injekce (77,1% očkovaných během 5 dnů po kterékoli očkovací návštěvě) a bolest hlavy (16,6% očkovaných). Tyto NÚ jsou velmi časté (≥ 1/10). Jako další NÚ, které jsou časté (≥ 1/100 až ≤ 1/10) jsou nauzea, bolest v končetinách, pyrexie, hematom a svědění v místě injekce. NÚ hlášené po uvedení na trh, jejichž četnost nelze z dostupných údajů zjistit, jsou zvracení, mravenčení v rukou, nohou a horní části trupu nebo zmatenost, Guillainův-Barrého syndrom, akutní diseminovaná encefalomyelitida, lymfadenopatie, bolest kloubů a svalů, neobvyklá únava, zimnice, astenie, celkový pocit nemoci.

    Pro vakcínu Cervarix uvádí příbalová informace, že zvláště u dospívajících se může jako psychogenní reakce na injekční stříkačku s jehlou objevit synkopa. Ta je během zotavení spojena s různými neurologickými příznaky, jako jsou přechodné poruchy zraku, parestézie a tonicko-klonické křeče končetin. Nejčastějším NÚ pozorovaným po podání bivalentní vakcíny byla bolest v místě vpichu, která se vyskytla v 78% všech dávek. Velmi časté (≥ 1/10) jsou reakce v místě vpichu včetně bolesti, zarudnutí a otoku, únava, myalgie. Jako časté (≥ 1/100 až ≤ 1/10) jsou gastrointestinální symptomy včetně nauzey, zvracení, průjmy a bolesti břicha, svědění/pruritus, vyrážka, kopřivka, arthralgie, horečka (≥ 38 °C).

    Ohledně NÚ pro Gardasil 9 uvádí příbalová informace, že tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování a proto mají zdravotničtí pracovníci hlásit jakákoli podezření na NÚ. Dívky a mladé ženy v ČR tedy představují jednu z prvních skupin, u které bude možné případné NÚ Gardasilu 9 sledovat jako doplnění ke skupinám 10.495 jedinců ve věku 16–26 let a 5.281 dospívajících ve věku 9–15 let, u kterých byly NÚ Gardasilu 9 dosud sledovány. Nejčastějšími NÚ byly reakce v místě aplikace injekce — bolest, otok a erytém (84,8% očkovaných v průběhu 5 dnů) a bolest hlavy (13,2% očkovaných). Alespoň u jedné ze sta očkovaných osob se objevily poruchy nervového systému, závrať, nauzea, únava, tvorba modřin. V příbalové informaci HPV9 se uvádějí hlášené NÚ, jejichž četnost dosud není známá. Jsou to: idiopatická trombocytopenická purpura, lymfadenopatie, hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktických/anafylaktoidních reakcí, bronchospasmus, kopřivka, akutní diseminovaná encefalomyelitida, Guillainův-Barrého syndrom, synkopa, někdy doprovázená tonicko-klonickými pohyby, zvracení, poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně (artralgie, myalgie), astenie, zimnice, malátnost.

 

3.2. Nežádoucí účinky HPV vakcín podle národních zdrojů

    Pro ilustraci o počtu hlášených NÚ HPV vakcín ve VAERS (= Vaccine Adverse Event Reporting System = Systém pro hlášení nežádoucích událostí po očkování v USA) uvádím tabulku 2. Obecně je známo, že VAERS zachycuje pouze méně než 10% skutečně nastalých nežádoucích účinků očkování. Lékaři v USA nemají povinnost hlásit NÚ do tohoto systému.

 

Tabulka 2.: Hlášení NÚ HPV vakcín v systému VAERS k září 2017

(podle http://sanevax.org/vaers-report/ z 2.XII.2017)

POČET POČET
Invalidita 2.227 Abnormální pap 626
Úmrtí 362 Rakovina čípku 141
Nevratné účinky 10.416 Pohotovost 14.928
Život ohrožující 868 Hospitalizace 5.155
CIN 292 CELKEM 54.105

 

    Mezi vážnými NÚ po očkování HPV4 se v různých zemích diskutují možnosti předčasného selhání vaječníků.[12][13] Různé zdroje uvádějí několik stovek pozorovaných případů u adolescentních dívek a mladých žen, které byly očkovány. Předčasná menopauza je vážným varováním i pro některé gynekology v EU. Ve Španělsku gynekologové vyzývali k zastavení tohoto očkování, dokud nebude jeho vliv na plodnost žen objasněn.[34] V Japonsku zase vyvolal prudký pokles zájmu o HPV vakcíny NÚ u očkovaných dívek výskyt CRPS (= Complex Regional Pain Syndrome = komplexního regionálního bolestivého syndromu). Japonská vláda zorganizovala vědecké symposium, na které pozvala přední odborníky ze zahraničí a zpracovali velmi odborný vládní dokument pro WHO.[14] Dánští neurologové publikovali dokumentaci o výskytu syndromu posturální ortostatické tachykardie (POTS).[15] Jedná se o poruchu autonomního nervového systému, který reguluje srdeční tepovou frekvenci, udržování rovnováhy, trávení, spánek i vyprazdňování močového měchýře.

    Při analýze příčin úmrtí po HPV vakcíně nalezli kanadští neurologové v mozcích dvou dívek partikule HPV 16 L1 vázané na nanoagregáty hliníkového adjuvans, které vedly ke vzniku autoimunitní cerebrální vaskulitidy.[16] Dr. Lucija Tomljenovic a prof. Chris Shaw v této souvislosti varují, že NÚ v podobě synkop, závratí, dlouhodobých bolestí hlavy, záchvatů křečí, třesu, postižení paměti a dlouhodobé únavy mohou být varovnými signály pro nebezpečí vzniku autoimunitní cerebrální vaskulitidy (zánětu cév v mozku). Někteří badatelé poukazují na přítomnost polysorbátu 80 v HPV4, protože tato látka působí jako detergens a může akcelerovat transport antigenů do mozku.

    V dánské populaci vedly pozorované NÚ u velkého počtu očkovaných rovněž k výraznému poklesu proočkovanosti.[17] V roce 2013 bylo prodáno téměř 500.000 dávek HPV vakcín a bylo hlášeno 511 NÚ, z toho 177 vážných; v roce 2015 bylo prodáno pouze 54.000 dávek a bylo podáno 822 hlášení NÚ, z toho 475 vážných.

    Značnou nejistotu ve vztahu k bezpečnosti HPV vakcín vyvolalo i zjištění, že Gardasil, používaný v mnoha zemích, obsahuje fragmenty HPV DNA, patrně jako kontaminaci z výroby pomocí GMO.[18] Americký patolog Sin Hang Lee testoval vzorky této vakcíny z Nového Zélandu, Austrálie, Španělska, Polska, Francie a ze třech států USA velmi specifickou a nově vypracovanou technikou. Zjistil, že geneticky modifikovanou HPV DNA byly kontaminovány všechny vzorky.

    Pro širokou veřejnost je velmi ilustrativní film, jak očkování HPV vakcínou ovlivnilo život jedné americké dívky a její rodiny.[19] Tento film dostal řadu mezinárodních cen.[35]

 

3.3. Podíl hliníkového adjuvans na vzniku NÚ HPV vakcín

    Soli hlinité se používají ve vakcínách k zesílení účinné a dlouhotrvající imunitní odpovědi vůči rozmanitým antigenům. Hliník (Al3+) je dlouho považován za neurotoxický prvek, který ovlivňuje paměť, kognitivní schopnosti i psychomotorickou kontrolu, neurotransmisi a aktivitu synapsí, narušuje hematoencefalickou bariéru, aktivuje mikroglie a záněty. Mnoho studií upozorňuje, že hliníkový adjuvans může indukovat alergie a autoimunitní reakce. V příbalových letácích se uvádí, že otok a zarudnutí se mohou objevit častěji než 1× u 10 očkovaných. Dívky po tomto typu vakcín velmi často omdlévají. Je to mdloba spojená se ztrátou vědomí, poruchami vidění, záškuby a třesem končetin, problémy s dýcháním a hyperventilací.

    Je poněkud paradoxní, že při testování NÚ HPV4 se užívá jako placebo právě hliníkový adjuvans. To potom znamená, že NÚ, pozorované u placeba, se „odečítají“ od účinků testované vakcíny. Na možný podíl Al3+ při vzniku autoimunitní cerebrální vaskulitidy ukazují i záznamy o výskytu této vzácné nemoci po vakcínách obsahujících hliník proti meningitidě, hepatitidě B a chřipce. Při testování Cervarixu se jako placebo používá vakcína proti hepatitidě A, která obsahuje 0,3 mg Al3+.

    I když naprostá většina očkovaných uvedené vakcíny toleruje, u citlivých jedinců se mohou objevit komplikace vedoucí k invaliditě a úmrtí. V roce 2011 navrhl prof. Yehuda Shoenfeld definici nového syndromu, který nazval ASIA (autoimunitní/autozánětlivý syndrom indukovaný adjuvans).[20] Pro ASIA jsou typické NÚ, které uvádějí příbalové informace HPV vakcín: únava, bolest hlavy, horečka, bolestivé klouby a svaly, svalový třes, otok uzlin na krku, v podpaží nebo tříslech. HPV vakcíny mají poměrně vysoký obsah hliníku. Patrně i proto se při vakcinaci HPV4 a HPV2 objevuje bolest v místě vpichu u 83,0–93,4% očkovaných, bolest hlavy a únava u 50–60% očkovaných žen a dívek.[21]

 

3.4. Podíl NÚ k počtu prodaných HPV vakcín

    Přes uváděné a hlášené NÚ po očkování HPV vakcínami se při statistickém hodnocení počtu aplikovaných vakcín oproti počtu NÚ setkáváme opakovaně s ujištěním, že tyto vakcíny jsou zcela bezpečné. Jak uvádí metaanalýza amerických autorů,[22] po podání 600.000 dávek HPV4 u dívek a žen ve věku 9–26 let v USA nebyl zjištěn statisticky průkazný výskyt NÚ v podobě Guillanova-Barrého syndromu, infarktu, cerebrální vaskulitidy, venózního tromboembolismu, apendicitidy, synkop, alergických reakcí či anafylaxe. Ve stejném smyslu uvádějí materiály WHO,[23] že při hodnocení NÚ HPV vakcín v letech 2013–2016 bylo zjištěno: Neexistují žádné vědecké důkazy o tom, že vakcíny, obsahující hliník, mají jakýkoliv vztah k autoimunitě, fragmenty HPV DNA nejsou zodpovědné za záněty, cerebrální vaskulitidu, nebo jiné imunitně zprostředkované fenomény. Problémy, vztahující se k CRPS nebo POTS, se objevily v určitých geografických oblastech (Japonsko, Dánsko) a vznikají ve vztahu ke specifickým reakcím adolescentů. Ujištění, že oba syndromy se vyskytují v celé populaci nezávisle na očkování HPV vakcínami, vydala i EMA.

    Tolik tedy objektivní vědecké hodnocení, které vychází z přesvědčivosti statisticky průkazných čísel. Nicméně, jak uvádějí Tomljenovic a Shaw, hodnocením počtu NÚ podle systému VAERS zjišťujeme, že NÚ po Gardasilu tvoří 61% ze všech vážných hlášených NÚ po veškerých očkováních žen do 30 let. Počty úmrtí po HPV vakcínách představují 62% a počty trvalé neschopnosti tvoří 82% všech hlášených případů NÚ.[24] Diane Harper však připomíná, že i přepočet NÚ na počet distribuovaných dávek je poněkud zavádějící. Pokud by se totiž vzal v úvahu počet žen, které očkování skutečně absolvovaly, a vzhledem k tomu, že každá by měla dostat tři dávky, pak se procento výskytu NÚ zvýší nejméně pětkrát. Dr. David Kessler, bývalý ředitel FDA (americká obdoba českého Státního ústavu pro kontrolu léčiv = SÚKL), řekl: „Pouze zhruba jedno procento závažných událostí [nežádoucích účinků] je hlášeno FDA.“[36]

   V Austrálii zaznamenali v roce 2008 o 85% NÚ více než v roce 2003 a tento nárůst jde na vrub očkování 12–26-letých dívek a žen HPV vakcínami. V roce 2013 se objevil další nárůst NÚ oproti 2012 o 59%, kdy 54% očkovaných mělo synkopy.[25]

    Mimořádně vysoký výskyt NÚ po očkování HPV4 byl pozorován u stovek 14-letých dívek v Carmen de Bolivar i v řadě dalších měst v Kolumbii, kde proběhla v letech 2013–2014 plošná vakcinace ve školách. Nicméně, tyto příznaky byly označeny jako masová hysterie adolescentek a jakákoliv spojitost s HPV vakcínami je z oficiálních míst odmítána.[37]

    Další velmi závažný problém, na který nemáme dosud přesvědčivou odpověď, je spojený s tím, že v současné praxi se HPV vakcíny podávají i ženám, které jsou již nakaženy HPV. Může takový zásah ovlivnit jejich zdraví? Na potřebu řešit i tuto otázku upozorňuje dokument VRBPAC,[26] který uvádí, že výskyt CIN2/3 je horší mezi ženami, které byly v době očkování Gardasilem infikované HPV. Upozornění, že Gardasil může zhoršit o 44,6% výskyt vzniku prekancerózních lézí, pokud je žena v době vakcinace již nakažená, uvedl pro FDA před získáním registrace sám výrobce vakcíny Merck.[26] U vakcíny Cervarix se v obdobném dokumentu uvádí zhoršení výskytu CIN2/3 o 32,5% u dívek/žen, které v čase očkování byly DNA-pozitivní a séropozitivní na HPV 16 a/nebo 18.[30]

    V reálném životě si však můžeme položit otázky: A co kdyby ten statisticky neprůkazný a velmi vzácně se vyskytující NÚ postihl právě vaší dceru a ovlivnil celý další život do té doby se zdravě vyvíjející dívky a celé její rodiny? Co kdyby došlo k vážnému ovlivnění života dívky, které jste právě vy doporučili preventivní očkování nebo jí podali HPV vakcínu? Poskytuje nám vědecká statistika záruku, že prospěch očkování HPV vakcínami ve smyslu záchrany života žen ve věku 50–60 let je větší, než počty zkažených životů adolescentních dívek?

 

4. Screening

    Při propagaci HPV vakcín v prevenci C53 se nevěnuje stejně intenzivní osvěta upozornění, že velmi účinnou formu prevence představuje screening a pravidelné gynekologické vyšetřování. Není účelem tohoto článku zabývat se formami screeningu, avšak v řadě zemí byly získané přesvědčivé důkazy o tom, že systematicky prováděný screening je účinnou sekundární prevencí, která může včas zachytit více než 80 % prekancerozních lézí. V ČR byl zahájen národní program screeningu C53 v roce 2008, avšak teprve v roce 2014 rozeslala VZP adresné výzvy pro ženy na preventivní vyšetření. Na screening karcinomu děložního hrdla mají v ČR nárok všechny ženy ve věku od 15 let. Screeningový test spočívá v cytologickém vyšetření stěru z děložního hrdla jednou ročně. Je vytvořena síť akreditovaných cytologických laboratoří po celém území ČR,[38] které vyhodnocují vzorky tkáně, kterou gynekologové odebírají pacientkám při preventivních prohlídkách.

    V tabulce 3 jsem uvedla incidenci C53 v různých okresech ČR, které jsem vybrala z materiálu ÚZIS,[27] a pro porovnání uvádím odpovídající incidenci podle údajů WHO v různých zemích světa.[2] Z této tabulky je zřejmé, že existují okresy, kde je incidence C53 přijatelně nízká, avšak ve většině jiných okresů je situace srovnatelná se zeměmi, které nemají národní programy screeningu a systematickou gynekologickou péči. Někteří oponenti těchto údajů, jako např. prof. MUDr. Aleš Roztočil CSc. nebo RNDr. Ruth Tachezy PhD., přičítají rozdílnou situaci sociálně-ekonomickému stavu daných okresů. Pro toto tvrzení by bylo třeba provést podle kompletních údajů ze statistiky ÚZIS analýzu nejenom sociálního stavu obyvatelek různých okresů, ale především by bylo užitečné porovnat, kolik žen podstoupilo pravidelné gynekologické prohlídky.[39]

 

Tabulka 3.: Incidence C53 v ČR v roce 2008

(podle http://www.uzis.cz/publikace/zdravotnictvi-cr-2010-ve-statistickych-udajich)

OKRES V ČR POČET/100 000 ŽEN SROVNATELNÉ SE
ZEMÍ
Prachatice 3,9 Nejlepší na světě
Benešov 4,3 Austrálie
Chrudim 7,6 Francie, Velká Británie, Finsko
Kutná Hora, Plzeň-sever 8,0 Francie, Velká Británie, Irsko
Pelhřimov, Příbram, Opava 8,2–8,8 Francie, Velká Británie, Irsko
Vsetín, Jeseník, Šumperk 9,4–9,6 Čína
Semily, Nymburk 10,5–10,9 Vietnam
Strakonice, Česká Lípa, Olomouc 11,1–11,8 Filipíny
Praha 20,6 Pákistán
Jablonec nad Nisou, Klatovy, Chomutov 32,5 Nepál
Liberec, Hodonín 33,8 Nigérie
Ústí nad Orlicí, Teplice 36,9 Ghana
  47,5 Uganda
Česká republika 19,2 Pákistán

 

    V řadě zemí se odborníci zabývají zhodnocením optimálního scénáře kombinace HPV vakcinace a screeningových intevalů, který by byl ekonomicky výhodný pro danou oblast. Zatím nevíme, kolik žen bude očkováno a jak bude vakcína fungovat v reálné praxi. Proto bude ještě po desítky let nutné provádět pečlivý screening cervikálních lézí. Vliv vakcinace na snížení incidence karcinomu děložního hrdla se projeví až za desítky let. Vysoká incidence C53 v ČR je vážnou výzvou k důslednému uplatňování národního screeningového programu.[40]

 

5. Situace v ČR

5.1. Výskyt HPV u českých žen a odhad účinnosti HPV vakcín

    Analýzu rozšíření typů HPV u českých žen provádí RNDr. Ruth Tachezy, Ph.D. se svým týmem spolupracovníků.[28][29] Podle jejich poznatků je nakaženo viry HPV 16/18 pouze 6% žen, HPV 6/11 nalezli u 1% žen. Ve věkové kategorii 15–20 let je infikováno 30% žen širokým spektrem onkogenních HPV. 5% žen je infikováno typy HPV 31, 33, 45, 52 a 58. Zcela překvapivé je i zjištění, že cca 10% dětí je infikováno vysoce rizikovými onkogenními typy HPV, a to již ve věku 11–14 let. Na základě těchto výzkumů došla Dr. Tachezy k závěrům, že:

  • v ČR je nutné plánovat celoplošné očkování proti HPV před 14. rokem věku;
  • vakcinace skupiny sexuálně aktivních žen bude ve smyslu prevence vzniku těžkých lézí děložního hrdla, spojených s typy HPV 16 a 18, obsažených ve vakcíně, účinná asi u 12% žen maximálně 50%;
  • plošným očkováním dívek i chlapců nonavalentní vakcínou proti HPV by bylo možno zabránit: 943 z 1300 všech současných případů C53, vulvárního a análního karcinomu a 911 z 990 současných případů C53.

 

5.2. Pohled z druhé strany

    Ve snaze otevřít vzájemnou diskusi o HPV vakcínách mi Dr. Tachezy odpověděla:

„Myslím, že stojíme každá na jiné straně řeky. Není mi zcela jasné, co vás vede k tomu, abyste podporovala kampaň proti vakcinaci právě proti HPV. Je to jedna ze dvou existujících vakcín proti nádorovým onemocněním a jedná se o velmi bezpečnou vakcínu.“

    Kolik českých dívek, mladých žen, chlapců a mladých mužů bude muset být očkováno, aby se zabránilo 900 případů C53 u žen ve věku 40–60 let? Dosavadní poznatky zatím neposkytují důkaz, že imunita navozená očkováním ve 13 letech vytrvá až do zralého či seniorského věku. Zkušenosti z očkování mnoha jinými vakcínami ukazují, že očkováním navozená imunita má krátkou dobu trvání a po několika letech vyvane. Vytvoření kolektivní imunity funguje pouze v případě, že se udržuje imunita očkovaných. Kolik dívek a mladých žen bude muset být poškozeno, aby se statisticky prokázalo riziko používaných HPV vakcín? Kolik milionů vydají zdravotní pojišťovny na toto plošné očkování? Nebylo by ekonomicky výhodnější zaměřit se na propagaci pravidelného screeningu místo šíření strachu z úmrtí při odmítnutí HPV vakcíny? Kolik nových úmrtí může následovat po očkování již nakažených žen? Vědecký výzkum se příliš nezabývá objasněním toho, jak je možné, že většina žen se s infekcí HPV vyrovnává bez jakékoliv péče. Způsob odpovědi imunitního systému na přirozenou infekci je zcela odlišný od mechanismu indukce odpovědi po očkování. Zatímco při očkování se do organismu dodá intramuskulární injekcí vysoká dávka antigenu, která s podporou silného adjuvantu indukuje zánětlivou reakci, probíhá přirozená nákaza HPV viry na povrchu epitelu a není spojená se zánětem. O účinnosti protilátek, indukovaných přirozenou nákazou, nejsou dostatečné evidence, protože se tomu nevěnuje pozornost. Avšak to, že je možné, aby v některých oblastech ČR byla incidence C53 u 100.000 neočkovaných žen pouhé 4 případy, vypovídá o tom, že přirozená imunita vůči HPV hraje v průběhu života žen výraznou roli.

 

6. Závěr

    Neměli bychom zapomínat, že mezi rizikové faktory karcinomu děložního čípku patří zahájení sexuálního života v příliš mladém věku, vysoký počet sexuálních partnerů, užívání hormonální antikoncepce, kouření, oslabená imunita a genetické abnormality ve funkci imunitního systému.

    Zatímco gynekologové a epidemiologové usilují o dosažení 80% proočkovanosti českých dívek, mladých žen, a dokonce i mladých mužů HPV vakcínami, je zřejmé, že toto očkování je nejméně u každé desáté dívky ve věku do 14 let a u 30% žen ve věku 15–20 let v ČR vysoce kontroverzní preventivní péčí. Nejenom, že může být zbytečné, ale může způsobit i vážné NÚ. Z mého pohledu vyvolává zvolený způsob prevence C53 řadu otázek.

    Nebylo by pro české zdravotnictví ekonomicky výhodnější a pro zdraví českých žen prospěšnější klást důraz na pravidelný screening? Plné dvě třetiny žen totiž přicházejí s rozvojem CIN v pokročilém stadiu v důsledku zanedbané preventivní péče. Proč je v některých okresech ČR incidence C53 srovnatelná se zeměmi se zcela nedostatečnou preventivní gynekologickou péčí? Jestliže víme, že profylaktické vakcíny jsou účinné u nenakažených žen, neměli bychom před každým navrhovaným očkováním HPV sexuálně aktivních žen provést stanovení HPV? Proč nebereme v úvahu poznatky ze studie FUTURE II, která jasně prokázala, že u žen infikovaných HPV klesá dokonce i relativní redukce rizika na 50%? Není dostatečně varovné upozornění výrobce HPV4, že u infikovaných žen se očkováním zvyšuje možnost vzniku C53 o 44,6%? Mnoho gynekologů v praxi doporučuje toto očkování i ženám s aktivním sexuálním životem a po porodu bez jakéhokoliv upozornění. Jestliže Dr. Tachezy došla analýzou rozšíření nákazy HPV u českých žen k závěru, že vakcinace skupiny sexuálně aktivních žen bude ve smyslu prevence vzniku těžkých lézí děložního hrdla spojených s typy HPV 16 a 18 obsažených ve vakcíně asi u 12% žen, maximálně u 50%, není jejich očkování zbytečné?

    Zdravotničtí pracovníci propagující plošné očkování HPV vakcínami by si měli důkladně prostudovat příbalové informace o těchto vakcínách a dbát na pokyny a limitace jejich aplikace. Stovky žen v mnoha zemích světa, jejichž zdraví bylo poškozené, nejsou považovány za statisticky průkazné vzhledem k milionům prodaných vakcín. Nicméně toto konstatování patrně neposkytne útěchu rodičům, kterým po tomto očkování zemřelo dítě, ačkoli je vakcína měla ochránit v dalším životě.

    Každá dívka a mladá žena není pouze součást statistického souboru, ale živá bytost a budoucí matka. Nejistá perspektiva záchrany života jedné ženy v 60 letech není totéž, jako poškození života jedné ženy v 9–20 letech.[33] Je třeba si přiznat to, co při zavádění Cervarixu konstatovali i výrobci: jedná se o světový experiment, který má teprve v budoucnu přinést poznání, zda můžou HPV vakcíny zabránit karcinomu děložního čípku a dalším karcinomům, spojeným s nákazou HPV. Nenabízíme současnou generaci českých dívek a mladých žen ve věku 9–26 let jako státem podporovaný experimentální soubor?

 

7. Zdroje

[1]  zur Hausen H: The search for infectious causes of human cancers: where and why (Nobel Lecture), 7.XII.2008

[2]  http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf

[3]  Ondruš J, Dvořák V: Přirozený průběh infekce virem lidských papilomatózních lézí (HPV), Postgraduální medicína, 10.I.2008

[4]  Příbalová informace: informace pro uživatele Gardasil viz https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2006/2006092013509/anx_13509_cs.pdf

[5]  Příbalová informace: informace pro uživatele Silgard, viz http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000732/WC500051549.pdf

[6]  Příbalová informace: informace pro uživatele Cervarix viz https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2007/2007092029968/anx_29968_cs.pdf

[7]  Příbalová informace: informace pro uživatele Gardasil 9 viz http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003852/WC500189111.pdf

[8]  http://ospozs.cz/document-view?id=2&fromsection=doporuceni&frompage=1

[9]  Wang JW, Roden RBS: Virus-like particles for the prevention of human papillomavirus associated malignancies, Expert Rev Vaccines, 2013, 12(2):129–141

[10]  Kash N, Lee MA, Kollipara R, Downing C, Guidry J, Tyring SK: Safety and efficacy data on vaccines and immunization to human papillomavirus, J Clin Med, 2015, 4(4):614–633

[11]  Toh ZQ, Russell FM, Reyburn R, Fong J, Tuivaga E, Ratu T, Nguyen CD, Devi R, Kama M, Matanitobua S, Tabrizi SN, Garland SM, Sinha R, Frazer I, Tikoduadua L, Kado J, Rafai E, Mulholland EK, Licciardi PV: Sustained antibody responses  6 years following 1, 2, or 3 doses of quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in adolescent Fijian girls, and subsequent responses to a single dose of bivalent HPV vaccine: A prospective cohort study, Clin Infect Dis, 2017, 64(7):852–859

[12]  American College of Pediatricians Warns About Gardasil Risk, The Vaccine Reaction, 4.II.2016

[13]  Colafrancesco S, Perricone C, Tomljenovic L, Shoenfeld Y: Human papilloma virus vaccine and primary ovarian failure: another facet of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants, Am J Reprod Immunol, 2013, 70(4):309–316

[14]  YAKUGAI: Refutation of Global Advisory Committee on Vaccine Safety “Statement on Safety of HPV Vaccines: 17 December 2015”, 2.XI.2016

[15]  Brinth LS, Pors K, Theibel AC, Mehlsen J: Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse effects of vaccination against human papilloma virus, Vaccine, 2015, 33(22):2602–2605

[16]  Tomljenovic L, Shaw CA: Death after quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccination: Causal or coincidental?, Pharmaceut Reg Affairs, 2012, S12:001

[17]  https://laegemiddelstyrelsen.dk/en/sideeffects/side-effects-from-medicines/hpv-vaccination/adverse-reactions-from-the-hpv-vaccine/

[18]  Lee SH: Detection of human papillomavirus (HPV) L1 gene DNA possibly bound to particulate aluminum adjuvant in the HPV vaccine Gardasil, J Inorg Biochem, 2012, 117:85–92

[19]  Film „Vyšší dobro“ („The Greater Good“) se slovenskými titulky zde: http://www.veoh.com/watch/v81666646RrNe5rXj

[20]  Shoenfeld Y, Agmon-Levin N: 'ASIA' - autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. 2011; 36(1): 4–8.

[21]  Schiller JT, Castellsagué X, Garland SM: A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines, Vaccine, 2012, 30(Suppl 5):F123–F138

[22]  Gee J, Naleway A, Shui I, Baggs J, Yin R, Li R, Kulldorff M, Lewis E, Fireman B, Daley MF, Klein NP, Weintraub ES: Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety  Datalink, Vaccine, 2011, 29(46):8279–8284

[23]  WHO GACVS: Statement on Safety of HPV vaccines, 17.XII.2015,
viz také http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/en/

[24]  Tomljenovic L, Shaw CA: Too fast or not too fast: the FDA's approval of Merck's HPV vaccine Gardasil, J Law Med Ethics, 2012, 40(3):673–681

[25]  Mahajan D, Dey A, Cook J, Harvey B, Menzies R, Macartney K: Surveillance of adverse events following immunisation in Australia annual report, 2013, Commun Dis Intell Q Rep, 2015, 39(3):E369–E386

[26]  U.S. Food and Drug Administration (FDA) Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC): VRBPAC Background Document: Gardasil™ HPV Quadrivalent Vaccine, VRBPAC Meeting, 18.V.2006, str. 13

[27]  Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR: Zdravotnictví ČR 2010 ve statistických údajích, ÚZIS ČR, Praha, 2011

[28]  Tachezy R, Šmahelová J, Kašpírková J, Saláková M: Human papillomavirus type-specific prevalence in the cervical cancer screening population of Czech women, PLoS One, 2013, 8(11):e79156

[29]  Tachezy R: Prevalence HPV infekce v ČR, XII. hradecké vakcinologické dny, Hradec Králové, 6.–8.X.2016

[30]  U.S. Food and Drug Administration (FDA) Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC): FDA Briefing Document: Cervarix™ GlaxoSmithKline Biologicals, VRBPAC Meeting, 9.IX.2006, str. 18, tab. 12

[31]  Stop karcinomům – chraňte se před lidskými papilomaviry, Sestřička, 12.XI.2015

[32]  V Česku je k dispozici devítivalentní vakcína proti HPV, Medical Tribune CZ, 26/2015, 14.XII.2015

[33]  Společnost pacientů s následky po očkování: Newsletter Rozmyslete si očkování proti HPV, 02/2017, 27.IV.2017

[34]  Spain: Stop vaccinations against HPV, SaneVax, Inc., 26.VI.2015

[35]  http://www.GreaterGoodMovie.org/about-the-film/

[36]  Kessler DA: Introducing MEDWatch. A new approach to reporting medication and device adverse effects and product problems, JAMA, 1993, 269(21):2765–2768

[37]  Jefferey Jaxen: Ústavný súd Kolumbie nariadil úradné vyšetrovanie epidémie poškodení zdravia po očkovaní proti HPV, Sloboda v očkovaní, 19.III.2016 (angl. orig. Vaccine Impact, 26.II.2016)

[38]  http://www.cervix.cz/index.php?pg=cervikalni-screening--centra--seznam

[39]  http://www.cervix.cz/index.php?pg=aktuality&aid=260

[40]  http://www.cervix.cz/index.php?pg=cervikalni-screening--ceska-republika

 

prof. RNDr. Anna Strunecká, DrSc.8. Kontakt

prof. RNDr. Anna Strunecká, DrSc.
Bulharská 38
10100 Praha 10

anna.strunecka@gmail.com

 

9. Vyšlo v:

Preventivní programy v ošetřovatelské péči: sborník 12. vědecké mezinárodní konference“, Vysoká škola zdravotnická, Praha, 6.IV.2017, ISBN: 978‑80‑905728-0-1, str. 50–67

 


    Jen díky dobrovolným příspěvkům čtenářů a posluchačů může Svoboda v očkování přinášet všem lidem bezplatně důležité informace (nejen) o očkování. Pokud si myslíte, že naše práce má hodnotu, a pokud je to ve vašich možnostech, přispějte, prosím, na další chod této stránky. Každá koruna je dobrá a díky za ní!
    Můžete však přiložit ruku k dílu i jiným způsobem.