Studie: Neurologické nežádoucí události po očkování

19.02.2016 14:18

Progress in Health Sciencesročník 2, číslo 1, 30.VI.2012
Dorota Sienkiewicz, Wojciech Kułak, Bożena Okurowska-Zawada, Grażyna Paszko-Patej

 

    Původní článek Neurologic adverse event s following vaccination
    z angličtiny přeložila Mgr. Lenka Kopencová, PhD.
    a překlad upravil Ing. Marián Fillo.

 

    Tento přehledový článek shrnuje údaje o neurologických nežádoucích událostech, následujících po očkování, a to údaje o intenzitě, čase nástupu a uvažovaných imunologických a neimunologických mechanismech. Autoři popsali fyziologický vývoj imunitního systému a možné odpovědi imunitního systému na očkování. Byly popsány toxické vlastnosti thimerosalu — rtuť obsahujícího konzervantu, používaného v některých vakcínách. Byly také popsány neurologické komplikace, následující po očkování. Byla prodiskutována úloha vakcinace v přirozeném chodu infekčních nemocí a současný očkovací kalendář v Polsku.

 

Úvod

Nežádoucí reakce

    Ve vyspělých zemích kalendáře povinných a doporučených očkování pro děti obsahují čím dál více složek s obzvláštním důrazem na souběžné podání několika kombinovaných vakcín. Tento směr poskytuje na jedné straně mnoho výhod a na druhé s sebou nese zvýšené riziko nežádoucích účinků, jejichž imunopatogeneze nejsou v mnoha případech úplně objasněné.[1]

    Nežádoucí událost po očkování (angl. Adverse Event Following Immunization = AEFI) je neželaná zdravotní potíž, následující po podání vakcíny.[2] Je to dočasná, lokální nebo obecná reakce organismu na podanou vakcínu. Postvakcinační komplikace (angl. Postvaccinal Complication = PC) je spojena s nadměrnou nebo patologickou reakcí s charakteristikami postvakcinační nemoci, které mohou vést v krajních případech k trvalému poškození, ohrožení života nebo dokonce k smrti.[3] Komplikace, ovlivňující nervovou soustavu, jsou předmětem nejvíce sporů: o to více, že děti, které mají být očkovány, jsou zdravé.

    V dodatku 1. k Nařízení ministra zdravotnictví z 23.XII.2002 o nežádoucích událostech po očkování (Sbírka zákonů z 31.XII.2002, č. 241, bod 2097, ve znění Sbírky zákonú z roku 2005, č. 232, bod 1973) jsou uvedeny následující kategorie reakcí:[4]

1. lokální reakce, zahrnující:

  1. lokální reakce po vakcíně BCG (Bacillus Calmette-Guérin; vakcína proti tuberkulóze — pozn. red.),
  2. otok,
  3. lymfadenopatie (zvětšení mízních uzlin),
  4. absces (hnisavé ložisko) v místě vpichu

2. postvakcinační negativní reakce centrální nervové soustavy (CNS):

  1. encefalopatie (blíže neurčené poškození mozku),
  2. febrilní křeče (z horečky),
  3. nefebrilní křeče (bez horečky),
  4. paralytická polyomyelitida (virová dětská obrna) způsobená virem z vakcíny,
  5. encefalitida (zánět mozku),
  6. meningitida (zánět mozkových blan),
  7. Guillain-Barrého syndrom;

3. další negativní reakce následující po očkování:

  1. bolest kloubů,
  2. hypotonicko-hyporesponsivní epizoda (snížené svalové napětí, neodpovídání na podněty zvenčí),
  3. teplota nad 39⁰ C,
  4. trombocytopenie (snížené množství krevních destiček),
  5. dlouhodobý neutěšitelný pláč.

    Další klasifikace postvakcinačních reakcí lze nalézt v literatuře, kde se někdy zdůrazňují neurologické příznaky, zatímco jinde se zdůrazňují imunologické mechanismy.

    Byers a Moll popsali neurologické komplikace po očkování proti černému kašli. Do „méně významných“ — mírných nebo vážných — postvakcinačních reakcí, které nastanou do 48 hodin po injekci a zmizí bez trvalých následků, zařadili: déle trvající pláč, neklid a hyperaktivita, apatie se zvýšenou spavostí, vysoká tělesná teplota, dočasné mírné zvýšení nitrolebního tlaku projevujícího se záchvěvy hlavy, „encefalitický pláč“ (někdy zahrnovaný mezi „významné“ komplikace).[5][6][7]

    Jako „významné“ neurologické komplikace, které se projevující po více než 48 hodinách po očkování a které mohou způsobit trvalá poškození CNS jsou uvedeny: křeče — obzvláště, pokud se nezvýší tělesná teplota, — hypotonicko-hyporesponzivní episody, postvakcinační encefalitida, postvakcinační encefalopatie[6][8][9][10][11] a autismus.[10][12][13][14]

    Konior a Strózik[7] navrhli vlastní klasifikaci postvakcinačních reakcí, beroucí v potaz přispění imunitního systému u očkovaných dětí. Rozdělili nežádoucí události na dvě skupiny:

  1. související s imunitním systémem — pacienti s nedostatečnou imunitou (imunodeficiencí), hlavně buněčné (celulární) imunity, a atopičtí pacienti s hypersenzitivitou k určitým komponentám ve vakcíně
  2. nesouvisející s imunitním systémem — pacienti, jejichž postvakcinační reakce může souviset s toxickým účinkem složek vakcíny nebo může být způsobena tím, že se vakcinační virus stane virulentním (škodlivým) a vyvinou se kompletní nebo abortivní symptomy nemoci.

    Jiná klasifikace nežádoucích událostí po očkování rozlišuje:

  • Lokální postvakcinační reakce (zarudnutí, otoky, bolest v místě vpichu), k nimž dochází zejména po podání živých vakcín (10,8–15,5% hlášení)[15]
  • Běžné postvakcinační reakce (horečka, únava, bolest kloubů a svalů, bolest hlavy, příznaky podobné chřipce, lokální lymfadenopatie, alergické reakce)) — obvykle samovolně zmizí během 3 dní po očkování a nevyžadují léčbu.[16]
  • Náhlé postvakcinační reakce — anafylaktická reakce, popsaná u 1 z přibližne milionu očkovaných jedinců, nejčastěji nastává po očkování proti tyfu, tetanu, černému kašli, spalničkám, příušnicím, zarděnkám.[16]
  • Dlouhodobé a pozdní komplikace — dané odlišnými imunologickými mechanismy, dějí se nejčastěji po podání přípravků se živými mikroorganismy (např. chabá obrna po podání orální vakcíny proti dětské obrně (OPV) — 10 jedinců na 1 milion očkovaných lidí).[16]

    Zprávy v mnoha polských i zahraničních lékařských časopisech nás vedou k závěru, že postvakcinační komplikace u dětí mohou být pozorovány sporadicky a že jsou neúměrné přínosům očkování při odstraňování nebezpečných dětských nemocí. Tento článek se zaměřuje na několik aspektů ve vztahu k očkování celkově, včetně: fyziologického vývoje imunitního systému, možných reakcí imunitního systému po očkování, místo očkování v přirozeném chodu infekčních nemocí a současný očkovací kalendář v Polsku v porovnání s jinými zeměmi.

 

Imunitní systém ve vztahu k očkování

Fyziologie

    Činnost imunitního systému (IS) u novorozenců je charakteristická komplexními mechanismy k přizpůsobení na změnu podmínek života po narození. Během kojeneckého období a v raném dětství se jednotlivé součásti specifické a nespecifické imunity postupně vyvíjejí a dozrávají.[17]

     Protilátková (humorální) imunita novorozenců se buduje ve spojení s aktivním přenosem mateřských imunoglobulinů G (IgG) přes placentu, počínaje koncem 1. trimestru a hlavně v posledních 5–6 týdnech těhotenství. Novorozenecká protilátková odpověď je tudíž stavem fyziologické dysimunoglobulinemie, tj. má průměrnou koncentraci vlastního IgG, minimální nebo nízkou koncentraci IgA, IgM, IgE a IgD.[13][14] Hladina mateřských IgG se postupně snižuje, zatímco hladina vlastních IgG dítěte se zvyšuje a dosahuje cca 60% hladiny dospělého jedince po 12 měsících. V období 2–3 měsíců života dochází k přetnutí křivek — klesající křivky koncentrace mateřských IgG a stoupající křivky koncentrace vlastních IgG kojence (graf). Celková hladina IgG (mateřské + vlastní) je tou dobou nejnižší, viz obrázek 1:[18]

graf koncentrace protilátek v krvi dítěte
Obr. 1: Hladina protilátek v krevním séru plodu, novorozence a kojence[18]

 

    Podle Jakóbisiakovy klasifikace[18] do skupiny fyziologické sekundární imunodeficience patří stavy, jako je těhotenství, a stavy svázány s věkem (novorozenci, starší lidé). Předčasně narozené děti jsou zvláštní skupinou, u níž zkrácená doba dodávání mateřských IgG vede k oslabené proti-infekční imunitě.

    Na druhé straně, podle tohoto autora nevede očkování proti určitým mikroorganismům, provedené krátce po narození, k dlouhodobé imunitě, a to kvůli přítomnosti mateřských protilátek. Měli bychom zdůraznit, že imunitní systém dosahuje plné imunoregulační a obrané vyspělosti kolem 3 let života.[19]

    Je dobře zdokumentováno, že imunitní odpovědi v rané fázi vývoje jsou slabší a kratšího trvání, než ty, vyvolané u imunologicky zralých dětí. V důsledku toho je účinnost očkování během raného dětství (obzvláště během prvních 6 měsíců života) omezená.[20] Tudíž k tomu, aby se u novorozence vyprovokovala a udržela přiměřená imunitní odpověď B buněk, je potřeba silných imunitních adjuvans a opakovaného podávání posilovacích dávek s krátkým rozestupem.[21] Problém tohoto přístupu je dvojího druhu:

    Za prvé, experimentální důkazy jasně ukazují, že simultánní podání už i 2–3 imunitních adjuvans, nebo opakované podněcování IS stejným antigenem může překonat genetickou odolnost vůči autoimunitě.[22]

    Za druhé, zatímco je obecně přijímáno, že potence a toxicita imunitních adjuvas musí být přiměřeně vyvážená, aby bylo dosaženo nezbytné imunitní stimulace s minimálními nežádoucími účinky, ve skutečnosti je této rovnováhy velmi těžké dosáhnout. Je to proto, že stejné adjuvanty zprostředkované mechanismy, které vedou k imunostimulačním účinkům vakcín, mají také schopnost vyprovokovat množství různých nežádoucích reakcí.[23][24]

 

Očkování a imunitní odpověď

    Vakcína je definovaná jako biologický přípravek, obsahující antigen(y) mikroorganismů, které po podání způsobují specifickou stimulaci imunitní odpovědi, což chrání proti infekci tímto mikroorganismem, přičemž při podání je potřeba provést bezpečnostní opatřeními.[18][25] Vakcína může obsahovat:

  1. Antigeny mikroorganismů — baktere nebo viry (živé oslabené nebo mrtvé), izolované antigeny (proteiny, polysacharidy, DNA) a anatoxiny (záškrt, tetanus) s ponechanou imunogenicitou (schopností vyvolat imunitní odpověď), ale zbaveny škodlivých vlastností,
  2. Suspenzi: voda, fyziologický roztok (0,9% kuchyňské soli v čisté vodě), substrátové bílkoviny, např. vaječný bílek, želatina,
  3. Konzervanty: thiomersal (rtuť), antibiotika, fenol,
  4. Adjutanty, jejichž úkolem je zvýšit imunogenicitu vakcíny — nejčastěji hydroxid hlinitý nebo fosforečnan hlinitý.

    Podle literatury[18] se věří, že vakcíny se živými mikroorganismy jsou mezi těmi nejúčinnějšími prostředky k vyvolání imunity proti infekčním nemocem. Oslabené mikroorganismy (viry, BCG, mykobakterie) si udržují schopnost se replikovat v hostitelských buňkách, což podněcuje cytotoxické T-lymfocyty (Tc, CD8+) ke zničení nakažených buněk. Způsob účinku izolovaných antigenů nebo antigenů z celých inaktivovaných (usmrcených) mikroorganismů je odlišný. V tomto případě dochází k podnícení odpovědi pomocných T-lymfocytů (Th, CD4+). Th lymfocyty se dělí na dvě funkčně odlišné podskupiny: Th1 a Th2. Podle Jakóbisiaka možno — s určitým zjednodušením — říct, že Th1 lymfocyty provádí pomocné funkce u odpovědi buněčného imunity a Th2 u odpovědi protilátkové imunity.[18]

    Mechanismus imunitních odpovědí na různé typy vakcinačních antigenů, obzvláště na antigeny ve více-složkových vakcínách, není plně pochopen a prozkoumán. Obrázek 2 ukazuje hypotetický účinek vakcín a jejich přídatných látek na imunologickou rovnováhu u dětí:

schéma imunitní odpovědi na očkování
Obr. 2: Hypotetický účinek vakcín a jejich přídatných látek na imunologickou rovnováhu dětí[25]
PaC — nebuněčná (acelulární) vakcína proti černému kašli, používaná ve většině zemí;
PwC — celobuněčná vakcína proti černému kašli, častěji používaná v Polsku;
APC — antigen představující buňka; Ag — antigen.
 

    Očkováním podněcovaná Th2 odpověď, zodpovědná za výrobu protilátek, která převládá u novorozenců a kojenců, může za nepřítomnosti přiměřené rovnováhy s Th1 odpovědí vést k rozvoji alergických reakcí.[25] Je příznačné, že alergické nemoci se často nazývají „epidemií 21. století“.[26][27] Jak uvádí „European Allergy White Paper“, klinické příznaky alergie jsou přítomné u 35% populace ve vyspělých zemích a podle ISAAC (The International Study of Asthma and Allergies in Childhood = mezinárodní studie astmatu a alergií u dětí) to je až 40%. Alergie jsou jedním z hlavních zdravotních problémů, spolu s AIDS, rakovinou, kardiovaskulárními nemocemi, zraněními a nehodami.[28][29][30]

    Podle dalších autorů by omezení přirozených přírodních infekcí, stimulujících Th1 odpověď, zároveň se změnou jejich přirozeného běhu v důsledku plošného očkování, obecné zlepšení hygieny a rozšířené užívání antibiotik („hygienická teorie“), potlačující a opožďující dosažení rovnováhy Th1/Th2, také teoreticky mohlo přispívat k růstu rizika alergických nemocí.[31][32] Potvrzením této teorie byla studie na švýcarských dětech z antroposofického prostředí, u kterých bylo pozorováno významně méně atopií než u jiných dětí. V této skupině byla zjištěna pozitivní korelace nemocí s očkováním MMR vakcínou (angl. Measles, Mumps, Rubella = proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám).[33]

    Navíc Silverberg a kol. v sérii svých článků prokázali, že nákaza divokým typem viru planých neštovic (angl. Wild Type Varicella Zoster Virus = WTVZV), ne však očkování proti planým neštovicím (angl. Varicella Vaccine = VV), chrání mladší děti před astmatem a atopickým ekzémem.[34][35]

    Ochranný účinek WTVZV byl připsán prospěšnému účinku podnícení především Th1 imunitní odpovědi a potlačení alergie podporující Th2 odpovědi.  Dle Silverberga a kol.:[34]

„Zavedení plošného očkování proti planým neštovicím a následný pokles výskytu WTVZV v USA může být jedním z činitelů, které způsobily zvyšování výskytu atopického ekzému během posledních několika desetiletí.“

    Pozoruhodný nedávný výzkum ukázal, že místo poskytování účinných podnětů pro správný vývin imunitního systému, očkování má ve skutečnosti schopnost tento vývin rozvracet.  Např. bylo prokázáno, že každoroční očkování proti chřipce brání vývinu virově specifické Tc buněčné imunity u dětí.[36]

    Z výše uvedených pozorování je zřejmé, že pro správné fungování imunitního systému je potřebná křehká rovnováha mezi dvěma rameny imunitní rovnováhy (Th1/Th2) a vychýlení na jakoukoli stranu může být pro tělo škodlivé.[30] Dále se jeví, že nezbytná rovnováha Th1/Th2 je lépe poskytována přirozenou zátěží (tj. v podobě poměrně neškodných dětských nemocí, jako jsou plané neštovice nebo příušnice) spíše než očkováním.

    Nedávný výzkum Singha z International Institute for Brain Research (Mezinárodního ústavu pro výzkum mozku) v USA potvrdil pravdivost tohoto tvrzení. Ve studii byly analyzovány virové a autoimunní ukazatele (markery) v séru a mozkomíšní tekutině (angl. Cerebro-Spinal Fluid = CSF) pacientů s autismem ve srovnání se skupinou zdravých dětí. Obě skupiny byly očkovány MMR vakcínou.[37]

    Toto je první výzkum svého druhu, zkoumající pozitivní korelaci mezi virovými faktory (virová sérologie) a autoimunními faktory (mozkové autoprotilátky). Bylo zjištěno, že u dětí s autizmem byla zvýšená hladina protilátek proti spalničkám doprovázena zvýšenou hladinou autoprotilátek proti základní myelinové bílkovině (angl. Myelin Basic Protein = MBP), viz obr. 3. Podobná sérologie byla zjištěna v CSF.


Obr. 3: Korelace mezi protilátkami MMR a autoprotilátkami MBP
u autistických vs. zdravých dětí[37]

 

    Výsledky v tab. 1 byly získány srovnávací studii protilátek proti jiným virovým původcům nemocí (patogenům) ve studované populaci dětí, která potvrdila škodlivou roli spalničkového kmene:

Tab. 1: Hladiny protivirových protilátek v krevním séru zdravých vs. autistických dětí

Protilátky
proti viru
Spal-
ničky
Příuš-
nice
Zar-
děnky
HHV-6 CMV Epsteina-Barrové virus
EA EBNA VCA
obyčejné děti 3.3±0.1 2.5±0.2 3.2±0.2 1.6±0.6 0.28±0.4 0.5±0.04 1.2±0.2 1.8±0.3
(n=32) (n=30) (n=45) (n=37) (n=30) (n=44) (n=44) (n=44)
autistické děti 4.2±0.1* 2.6±0.3 3.3±0.1 2.2±5.3 0.23+0.3 0.6±0.04 0.9±0.2 1.4±0.2
(n=87) (n=32) (n=74) (n=45) (n=30) (n=44) (n=44) (n=44)
p hodnota 0.003* 0.76 0.98 0.5 0.37 0.76 0.21 0.15

CMV = cytomegalovirus; EA = časný antigen; EBNA = Epstein-Barr nukleární antigen;
HHV-6 = lidský herpesvirus 6; VCA = virální kapsidový antigen;
*Studentův t test byl použit ke zhodnocení statistické významnosti na p hodnotě < 0.05

 

    U pacientů byly také zjištěny významně zvýšené hladiny cytokinů — IL-2, IL-12, IFN-γ (činitele, spouštějící autoimunní odpověď) — a bílkovin akutní fáze.[37]

    Obrázek 4 znázorňuje model vzniku autoimunní odpovědi jako výsledku virové nákazy, která je spojená s aktivací Th1 buněk a výrobou interferonu-γ (IFN-γ) — jediné přírodní molekuly, schopné změnit propustnost krevně-mozkové překážky (hemato-encefalické bariéry).[37]


Obr. 4: Neuroautoimunitní (NAI) model autismu
 

    Podle autorů této studie mohou jemné změny ve vyvíjejícím se mozku dětí, způsobené autoimunní reakcí, změny v myelinovém pouzdře, vést nakonec ke zhoršení vyšších mozkových funkcí, jako je řeč, komunikace, sociální interakce, stejně jako dalších neurologických příznaků, vyskytujících se u dětí s autismem. V této studii byly zkoumány viry spalniček, ale v rámci očkovacího programu dostávají děti očkování několika viry souběžně. K čemu potom dojde v mozku dítěte? V současnosti na toto téma neexistují žádné studie.

    V dřívější studii postvakcinačních nežádoucích reakcí imunitního systému Mannhalter a kol.[38] představili rozbor T-lymfocytů (Th1/Th2) u subpopulace zdravých dospělých, před a po podání vakcíny proti tetanu. Výsledkem bylo snížení poměru Th1/Th2 po očkování, s největší intenzitou 3–14 dní po očkování.

    Tyto zprávy jsou obrazem neuro-imunitních poruch, které mohou být výsledkem očkování, prováděných v čím dál větším počtu. Pro jasnou odpověď na tyto hypotézy by bylo potřebné provést rozsáhlé epidemiologické studie, stejně jako hloubkový laboratorní výzkum.

    V Polsku jsou běžně podávány se souhlasem rodičů více-složkové kombinované vakcíny, hrazené v plné výši. Většina dětí je očkovaná ve stejnou dobu toxoidy záškrtu a tetanu, nebuněčnými antigeny černého kašle, proti dětské obrně a bakterii Haemophilus influenzae (vakcínami Infanrix-IPV+Hib nebo Pentaxim), popř. s přidaným antigenem viru žloutenky typu B (vakcína Infanrix hexa). Tato očkování jsou opakována od 2. měsíce života 3x každých 6–8 týdnů. Doporučené očkování proti rotavirům a pneumokokům (2–3 dávky) je taky určeno dětem pod 6 měsíců života. Spolu s očkováním proti TBC a žloutence typu B, prováděným v prvních 24 hodinách života, obdrží děti 24–26 dávek antigenů cizícho původu. Podle Tsumiyamy a kol.[39] se systémová autoimunita jeví být nevyhnutelným důsledkem nadměrně podněcovaného imunitního systému hostitele opakovaným očkováním antigenem. U dospělých bylo opravdu několik vakcín spojeno s množstvím různých autoimunních jevů,[40][41][42] nicméně děti jsou pravidelně vystavovány mnohem vyšší zátěži očkováním než dospělí, a to za předpokladu, že to je bezpečné.[43]

    Vakcinace jako bezpečný „trénink“ imunitního systému, snižuje práh obranných odpovědí, což je opatření na předcházení vzniku infekčních nemocí. Nicméně, vyvstává otázka, jak nezralý, stále ještě se vyvíjející imunitní systém zdravého dítěte a stále ještě se formující CNS odpoví na takové intenzivní podněty? Jsou schopny správně odpovědět se stejným ochranným účinkem na tak mnoho různých podnětů? Mění se nežádoucí účinky kombinovaných vakcín ve srovnání s dříve používanými vakcínami a jak?

    Dosud na tyto otázky neexistují jasné odpovědi. Je však důležité zdůraznit, že hromadící se důkazy ukazují, že imunitní molekuly hrají zásadní role ve vývoji CNS, ovlivňují procesy, jako je neurogeneze, neuronová migrace, vedení axonů, synaptická konektivita a synaptická plasticita.[44][45][46] Přes dogma, že periferální imunitní odpovědi neovlivňují činnost CNS, podstatné údaje prokazují pravý opak.[44][47][48]

    Proto není rozumné předpokládat, že manipulace imunitního sytému prostřednictvím zvyšujícího se počtu očkování během kritického období vývinu mozku nepovede k nepříznivému vlivu na vývin nervové soustavy.[43][49]

 

Neurologické příznaky po očkování

    V posledních letech se pozornost upíná ke rtuti, která je obsažena ve vakcínách, jako ke složce s toxickými a alergickými vlastnostmi. Tato sloučenina rtuti je organickou sloučeninou v podobě sodné soli — thimerosalu (= thiomersal = etylmerkurithiosalicylát sodný = merthiolát). Výskyt alergií na tuto složku se odhaduje různě od 13% v Holandsku do 21% v Rakousku. Očkování je prvotní příčinou výchozích alergických reakcí na thimerosal.[50] Neurotoxicita rtuti (hromadění rtuti v mozku), kardiotoxicita, hepatotoxicita, nefrotoxicita, imunotoxicita a karcinogenita jsou zmiňovány jako její toxické účinky. Kromě jiného způsobuje vývojové poruchy u dětí a neurodegenerativní nemoci u dospělých.[7] Podle výzkumníků[51][52] bylo pozorováno po celém světě mnohonásobné zvýšení výskytu psycho-neurologických nemocí jako je autismus, ADHD (porucha pozornosti s hyperaktivitiou), mentální retardace, epilepsie a další za posledních dvacet let. Jak bylo uvedeno, od 90. let minulého století se začaly podávat kojencům v Americe nové vakcíny s obsahem thimerosalu. Ve vakcínách proti záškrtu, tetanu a černému kašli (angl. Diphtheria, Tetanus, Pertussis = DTP), proti baktérii Haemophilus influenzae typu b (zkr. Hib) a proti žloutence typu B (hepatitidě typu B, zkr. HepB) děti obdržely dávku 62,5 μg rtuti což je 125 krát více než dávka, která se považuje za bezpečnou (0,1 μg/kg/den). Tyto zprávy byly důvodem, proč Skandinávské země zakázaly používání rtuti již v roce 1990.[53]

    V roce 2005 byl zveřejněn článek, který popisuje náhlá nečekaná úmrtí (angl. Sudden Unexpected Death = SUD) u 19 kojenců během několika málo hodin/dní po očkování dvěma šesti-složkovými vakcínami (DTP-Hib-HepB-IPV). Děti, které byly před očkováním zdravé, zemřely na postvakcinační otok mozku a plic a srdeční záchvaty. Jak autoři vyvozují, přes nedostatek přímých důkazů příčinné souvislosti popsaných náhlých úmrtí s očkováním, je to signál, který přivádí pozornost k potřebě monitorování průběhu očkování a jeho komplikací.[54]

    V jiné studii z roku 2004 Geier a kol.[12] potvrdili prostřednictvím epidemiologického výzkumu přímou úměru mezi zvyšujícími se dávkami thimerosalu a výskytem autismu u dětí v USA od pozdních 80. let do poloviny 90. len minulého století. Navíc zde byla možná korelace mezi počtem podaných vakcín se složkou proti spalničkám (angl. Measles Containing Vaccine = MCV) a výskytem autismu během 80. let minulého století. Geier a kol.[12] také zjistili statisticky významnou pravděpodobnost pro rozvoj autismu po zvyšujících se dávkách rtuti z vakcín obsahujících thimerosal (skupina narozených v roce 1985 a v letech 1990–1995) ve srovnání s výchozí mírou (skupina narozených v roce 1984). Přispění thimerosalu z dětských vakcín (>50% účinek) bylo vyšší než přispění MMR vakcín k výskytu autismu, pozorované v této studii.

    V Polsku je dle souhrnů údajů o přípravku povolených několik vakcín s významným obsahem thimerosalu. Jsou to:[4][55]

  • Euvax (Hepatitis B, vyrábí LG Life Sciences, Korea) — 0.01% thimerosalu = 50μg/dávka
  • DT (Biomed, Krakow) — 50μg/dávka
  • Td (Biomed, Krakow) — 50μg/dávka
  • DTP (Biomed, Krakow) — 50μg/dávka
  • D (Biomed, Krakow) — 50μg/dávka
  • d (Biomed, Krakow) — 50μg/dávka
  • TT (Biomed, Krakow) — 50μg/dávka

    Frekvence pozorovaných reakcí a komplikací záleží na celkovém (obzvláště neurologickém) stavu dítěte, na věku, stavu imunologické odolnosti, stejně jako na rodinné a genetické zátěži. V literatuře jsou neurologické příznaky obvykle spojovány se složkou černého kašle ve vakcínách, a to včetně:

  • encefalitického pláče, podle Codyho u 1 z 1.000 očkovaných dětí;
  • křečů — mírné, horečkové — spoučtí je endotoxin černého kašle. U 10% očkovaných dětí dochází ke křečům bez zvýšení tělesné teploty. Závažně křeče se podle Wallera a kol. vyskytují u 1 ze 106.000 očkovaných dětí;[25]
  • encefalitidy (okolo 2,9 z 1.000.000 těch, co byli očkováni DTP);
  • encefalopatie (u 1 z 140.000–300.000 očkovaných), která může vést k mentální retardaci, opakovaným křečům, epilepsii — obzvláště myoklonické a k Lennox-Gastautovu syndromu. Byly pozorovány změny v CNS, srovnatelné s těmi, které se dějí v průběhu meningitidy a encefalitidy. V raných stádiích byly pozorovány propuknutí perivaskulárních (ležících kolem cév) lymfocytických infiltrací a demyelinizace, potom myelinová atrofie s intaktními neuronovými axiálními vlákny, degenerované mikroglie a makrofágové buňky. Některé experimentální studie z toho obviňují toxin černého kašle, jenž přes membránové receptory způsobuje dysfunkci utlmujících neuro-transmitterů a podněcuje činnost dráždivých neurotransmiterů.[56][57]

    V roce 2010 byl popsán případ 6-měsíčního chlapce, který byl v předcházející době zdravý a 6. den po očkování DTwP (celobuněčnou) vakcínou byl hospitalizován. Toto dítě bylo v komatu, hypotonické, s fokálnímy klonickými křeči. Magnetická rezonance (MRI) centrálního nervového systému s použitím protonové spektroskopie odhalila akutní nekrotizující encefalopatii.[58] Již dříve byly také popsány epileptické záchvaty u dětí s asymptomatickou CMV infekcí, která nastala po očkování DTwP a OPV. V lidí, nakažených žloutenkou typu C (angl. Hepatitis C Virus = HCV), jsou doporučována očkování vakcínou DTaP (acelulární = nebuněčná) a IPV (angl. Inactivated/Injectable Poliomyelitis Vaccine = inaktivovaná/injekční vakcína proti dětské obrně).[59] Jak je uvedeno v polské literatuře, acelulární vakcíny jsou mnohem lépe snášeny než celobuněčné vakcíny — riziko horečky po první dávce se sníží o 99%, riziko hypotonicko-hyporesponzivních příhod se snižuje o 56%, podobně je tak tomu u křečů, a riziko neutěšitelného pláče se po první dávce snižuje o 87%.[4]

    Podle současného očkovacího kalendáře v Polsku obdrží kojenci první DTwP v 6–8 týdnech života, další dvě s rozestupem 6–8 týdnů, 4. dávku v 16.–18. měsících života a jsou přeočkovány DTaP v 6 letech. Vzhledem k často hlášeným neurologickým komplikacím po celobuněčné vakcíně černého kašle (DTwP, DTP), většina vyspělých zemí — evropských i USA — zavedla změny ve svých očkovacích kalendářích a používají bezpečnější acelulární (DTaP) vakcíny. Jedinými výjimkami jsou: Bulharsko, Malta a Polsko. V Polsku musí plnou cenu bezpečnější vakcíny hradit rodič

    Jsou uváděné i další neurologické komplikace spojované s očkováním, mezi jinými také:

  • roztroušená skleróza po vakcíně proti HepB,[60]
  • Guillain-Barrého syndrom po očkování proti chřipce, HepB, meningokokům typu C, dětské obrně a lidskému papilomovému viru (angl. Human Papilloma Virus = HPV),[61][62][63][65]
  • transverzní myelitida následkem očkování proti choleře, tyfu, dětské obrně,a chřipce,
  • chabá obrna, meningitida, encefalitida, křeče a ochrnutí obličeje po živé vakcíně proti dětské obrně,[65][66]
  • rychlý spád retinopatie (poškození sítnice oka) u předčasně narozených kojenců po očkování BCG vakcínou.[67]

 

Dohled

    V §21 polského Zákona o předcházení a boji s infekcemi a infekčními nemocemi u lidí byla ustanovena povinnost hlásit AEFI. Podle tohoto zákona lékař, který rozpozná nebo má podezření na AEFI by měl do 24 hodin poté, co nabyl podezření, vyrozumět inspektora Státní hygieny o podezřelém případě.[3] Aby se tak mohlo stát, musí být zákonný zástupce dítěte přesně informován o nežádoucích příznacích, které se mohou vyskytnout po očkování, potom oznámit problém lékaři nebo sestře, kteří provedou další kroky. Byl jeden pokus zjistit skutečné množství nežádoucích událostí po očkování, hlášených sestrami a lékaři. Dohledový systém byl zaveden v roce 1996 a je založen na doporučeních Světové zdravotnické organizace (angl. World Health Organization = WHO). Ve studii Zielińského byl počet AEFI, hlášených v letech 1996–2001 z různých krajů, analyzován a byly zjištěné jasné rozdíly v četnosti zaznamenaných hlášení. Jak autoři uvádějí, ve své epidemiologické praxi se:[68]

„setkali s ohromujícími příklady nevědomosti zdravotníků (včetně lékařů-specialistů) o jejich povinnosti hlásit NRPO“

    Na druhé straně, není žádná reálná možnost laboratorně potvrdit příčinnou souvislost mezi daným klinickým obrazem a použitou vakcínou. Např. pouze několik výzkumných laboratoří v Polsku, na té nejvyšší úrovni, vlastní mikrobiologické metody pro rozlišení mykobakterií z BCG vakcíny od bakterií druhu Mycobacterium tuberculosis.[69] Také nejsou v literatuře žádné zprávy (kromě výše uvedených) o imunologickém výzkumu reakcí po očkování. Také by se mělo brát na zřetel, že ve vyspělejších zemích je jen málo pohnutek pro přiměřené sledování a laboratorní testování jedinců, kteří prodělali vážné nežádoucí reakce po očkování.[70] Důvodem pro takovou nedbalost je pravděpodobně to, že regulační úřady na vakcíny odjakživa nenahlížely jako na ze své podstaty toxické.[68] Výsledný nedostatek důkazů příčinné souvislosti mezi očkováním a vážnými nežádoucími následky pak vedl k předpokladu, že očkování je bezpečné.[71]

 

Přirozené dějiny infekčních nemocí a očkování

    Na základě statistických údajů z Federálního statistického úřadu ve Wiesbadenu (Německo) zveřejnil Buchwald článek, obsahující dlouhodobá pozorování nemocnosti a úmrtnosti na infekční nemoci. Následující grafy znázorňují sebrané údaje a šipky označují rok zavedení očkování.[19]

graf úmrtnosti na tuberkulózu
Obr. 5: Úmrtnost na tuberkulózu v Německé spolkové republice (NSR) v letech 1956–1988;[19]
Vystínovaná oblast — počet provedených očkování BCG

 

graf nemocnosti na tuberkulózu
Obr. 6: Počet případů aktivní tuberkulózy v NSR v letech 1949–1987;[19]
Vystínovaná oblast — počet provedených očkování BCG


graf úmrtnosti na černý kašel v NSR
Obr. 7: Úmrtnost na černý kašel v NSR v letech 19461988;[19]
Šipky označují rok zavedení očkování proti černému kašli a DTP;
Vystínovaná oblast — počet provedených očkování proti černému kašli

 

graf úmrtnosti na černý kašel ve Švýcarsku
Obr. 8: Úmrtnost na černý kašel ve Švýcarsku v letech 1910-1980;[19]
Vystínovaná oblast — zavedení očkování a nárůst proočkovanosti.

 

graf nemocnosti na záškrt
Obr. 9: Počet případů záškrtu v NSR v letech;[19]
Vystínovaná oblast — počet provedených očkování proti záškrtu

 

    Grafy na obr. 5 a 6 ukazují úmrtnost a nemocnost na tuberkulózu, grafy na obr. 7 a 8 obsahují údaje o černém kašli a graf na obr. 9 znázorňuje výskyt záškrtu. Je zajímavé, že v posledních dekádách bylo zaznamenáno snížení výskytu infekčních nemocí obecně, k čemuž došlo před zavedením očkování proti těmto nemocem.

    Podle zprávy z časopisu Lancet Infectious Diseases[72] z roku 2002:

„Spousta ůdajů obecně svědčí o tom, že osobní hygiena a hygiena životního prostředí snižuje šíření infekce.
    ...
    Tudíž výsledky tohoto přehledu ukazují, že existuje trvalý, měřitelný, pozitivní účinek osobní a společenské hygieny na infekce.“

    Ta samá zpráva ukázala, že přibližný počet úmrtí na infekční nemoci se snížil na téměř zanedbatelnou úroveň již dlouho před zavedením plošného očkování. V současné době vyspělé země zavádějí čím dál složitější očkovací kalendáře. Před čtyřiceti lety byly děti očkovány proti pěti nemocem (záškrt, tetanus, černý kašel, dětská obrna, pravé neštovice), dnes se tento počet zvýšil na jedenáct. Současně, jak už bylo zmíněno dříve, je doporučováno opakované podávání kombinovaných vakcín.

    Lékaři a vědci poukazují na zhoršující se stav zdraví dětské populace od 60. let minulého století, k němuž docházelo současně se zvyšujícím se počtem plošných očkování. Alergické nemoci, včetně astmatu, autoimunitních nemocí, cukrovky a mnoha neurologických poruch — poruch učení, ADD (porucha pozornosti),  ADHD (porucha pozornosti s hyperaktivitou), křečů a autismu — jsou chronická onemocnění, ke kterým se upíná pozornost.[73]

 

Návrhy na změnu očkovacího kalendáře

    Evropské země mají odlišné modely očkování, které byly v posledních desetiletích pozměňovány. Ve skandinávských zemích, kde mají nejnižší kojeneckou úmrtnost, je očkování dobrovolné a kojenci dostávají první očkování ve 3 měsících života. Během prvního roku života dostávají 9 doporučených očkování a v 18 měsících MMR. Je používána acelulární vakcína proti černému kašli (DTaP) a IPV. Vakcíny BCG a proti žloutence typu B se podávájí dětem z vysoce rizikových skupin. Podobný očkovací kalendář existuje v dalších evropských zemích, kde se přestalo s očkováním novorozenců a kde byly zakázány vakcíny s thimerosalem.[4][47] Povšimněte si, že skandinávské země mají nejnižší výskyt autismu ve srovnání s jinými vyspělými zeměmi, ve kterých jsou děti očkovány mnohem dříve a větším počtem vakcín.[49]

    Prof. Majewska — neurobioložka, ředitelka programu Marie Curie Chairs, z Oddělení farmakologie a fyziologie nervové soustavy ve Výzkumním ústavu psychiatrie a neurologie ve Waršavě — spolu s pediatry sestavila návrh na změnu očkovacího kalendáře v Polsku, který je založený na rozboru očkovacích kalendářů v dalších zemích Evropské unie:

  1. Odstranit thimerosal ze všech vakcín.
  2. Přestat s očkováním kojenců vakcínou proti HepB (očkovat pouze novorozence z vysoce rizikových skupin, tj. u infikovaných matek).
  3. Přestat s očkováním novorozenců vakcínou BCG (použít pouze u dětí z oblastí, kde počet pacientů s TB je přes 40 na 100.000).
  4. U zbylých dětí začít s očkováním až od 4. měsíce života.
  5. Přestat používat vakcíny s celobuněčnou složkou proti černému kašli.
  6. Očkovat během jednoho dne proti ne více než třem nemocem.
  7. Přestat očkovat živými virovými vakcínami nebo jimi očkovat pouze proti jedné nemoci v jeden den, a to v bezpečných rozestupech.
  8. Zajistit dostupnost jedno-složkových (nekombinovaných) vakcín (pouze proti jedné nemoci).
  9. Nařídit očkujícím lékařům, aby vedli předběžné pohovory s rodiči na téma alergií, astmatu, autoimunitních onemocnění a postvakcinačních komplikací u rodinných příslušníků, umožňujíce jim tak předpovědět, zdali u daného dítěte může dojít k vážným postvakcinačním reakcím. Takové dítě by mělo mít vytvořený individuální, velmi opatrný očkovací kalendář.
  10. Dohlížet na zdravotní stav dětí po očkování za účelem včasného zjištění život nebo zdraví ohrožujících stavů.
  11. Vytvořit národní program pro povinné hlášení postvakcinačních komplikací a úmrtí. Tato data by měla být hlášena do WHO a informace o komplikacích by měly být uvedeny do zdravotního záznamu dítěte.

 

Závěry

    Přes ujišťování o nezbytnosti a bezpečnosti očkování vyvstává čím dál více otázek a pochybností, na jejichž objasnění čekají lékaři i rodiče. Tento článek popisuje očkování dětí z několika hledisek: fyziologický vývoj imunitního systému, očkovací kalendář používaný v Polsku ve srovnání s dalšími zeměmi, nežádoucí reakce a komplikace po očkování popisované ve vědeckých publikacích, přirozený chod infekčních nemocí ve spojení se zavedenými očkovacími programy a problém hlášení nežádoucích reakcí po očkování lékaři a rodiči. Návrh změn v očkování v Polsku, uvedený na konci tohoto dokumentu, je podle autorů částí odpovědi na obavy a pochybnosti. Druhou částí by byl rozsáhlý imunologický výzkum, který potvrdí nebo vyvrátí souvislost mezi očkováním a hlášenými nežádoucími reakcemi (časnými nebo pozdními/dlouhodobými) a chronickými nemocemi, jejichž nárůst u dětí byl pozorován v posledních desetiletích.

    Zdá se, že by bylo užitečné použít princip předběžné opatrnosti — etický princip (z roku 1988), podle něhož, pokud je pravděpodobné (ačkoli málo známé) riziko nežádoucích účinků nové technologie, je lepší radši tuto technologii nevyužívat než riskovat nejisté, ale potenciálně velmi škodlivé následky.

 

Poděkování

    Děkujeme velmi Mrs. Ursula Humienik- Dworakowska za překlad tohoto článku.

 

Konflikty zájmů

    Prohlašujeme, že nemáme žádný konflikt zájmů.

 

Reference:

[1]  Ward BJ: Vaccine adverse events In the New millennium: is there reason for concern?, Bull of the World Health Org, 2000, 78(2):205-215

[2]  Bernatowska E: „Szczepienia ochronne i ich bezpieczeństwo“, Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa, 2004

[3]  Taraszkiewicz F, Bogus-Parfieniuk W, Ołdak E, Sulik A: „Niepożądane odczyny poszczepienne u dzieci w wieku od 0 do 2 lat“, Przegląd Epidemiologiczny, 1994, 48(4):505-509

[4]  Kubiak R: „Podstawy prawne realizacji szczepień ochronnych“, kapitola z „Warsztaty edukacyjne: Szczepienia w praktyce lekarskiej — od sytuacji klinicznej do optymalnej decyzji“, Medycyna Praktyczna, Kraków, 2010, str. 3–39

[5]  Byers R, Moll FC: „Encephalopathies following prophylactic pertussis vaccine“, Pediatrics, 1948, 1(4):437–457

[6]  Brett EM: „Paediatric Neurology“, 2. vydanie, Churchil Livingstone, New York, 1991

[7]  Strózik K, Konior R: „Odczyny i powikłania poszczepienne“, Medycyna 2000, 1997:54–56

[8]  Kallings LO, Askelof P, Frisk G, Hallander H, Jäätmaa E, Nöjd M, Romanus V, Salenstedt CR, Tiru M, Sato Y, Bemier R, Klein D, Onorato I, Bergquist SO, Blennow M, Brorson LO, Gothefors L, Hedenskog S, Olin P, Storsaeter J, Holmgren J, Norrby R, Wall S, Winberg J, Bernier R, Noble G, Wong K, Burstyn D, Hardegree C, Manclark C, Blackwelder W, Saah A, Heijbel H, Linder T, Rasmuson G, Gustafsson L, Bråback L, Engstrom AC, Mjönes S, Bondestam M, Bonnevier J, Blomqvist S, Silfverdal SA, Wemer B, Barr M, Quiding-Boström R, Alvin A, Blychert A, Strangert K, Hammarskjold B, Martinsons U, Jeppsson O, Bäckström J, Kusoffsky E: „Placebo-controlled trial of two acellular pertussis vaccines in Sweden — protective efficacy and adverse events“, Lancet, 1988, 331(8592):955–960;
    oprava v: „Corrections“, Lancet, 1988, 331(8596):1238

[9]  Miller D, Madge N, Diamond J, Wadsworth J, Ross E: Pertussis immunisation and serious acute neurological illnesses in children, BMJ, 1993, 307(6913):1171–1176

[10]  Peter G: „Childhood immunizations“, N Engl J Med, 1992, 327(25):1794–1800

[11]  Sidor K, Radzikowski A: „Szczepienia ochronne dzieci z zaburzeniami w ośrodkowym układzie nerwowym“, Klinika Pediatryczna, 1996, 2(4):57–59

[12]  Geier DA, Geier MR: A comparative evaluation of the effects of MMR immunization and Mercury doses from thiomersal-containing childhood vaccines on the population prevalence of autism, Med Sci Monit, 2004, 10(3):P133–P139

[13]  Grether J, Croen L, Theis C: „Baby hair, mercury toxicity and autism“, Int J Toxicol, 2004, 23(4):275–276; odpověď:
Blaxill M, Haley B, Holmes A: „Sound and Fury, Signifying Nothing“, Int J Toxicol, 2004, 23(4):276–277

[14]  Mutter J, Naumann J, Schneider R, Walach H, Haley B: Mercury and autism: accelerating evidence?, Neuroendocrinology Letters, 2005, 26(5):439–446

[15]  Zhou W, Pool V, Iskander JK, EnglishBullard R, Ball R, Wise RP, Haber P, Pless RP, Mootrey G, Ellenberg SS, Braun MM, Chen RT. Surveillance for safety after immunization: Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) — United States, 1991–2001, MMWR Surveill Summ, 2003, 52(ss01):1–24;
    oprava v Erratum: Vol. 52, No. SS-1, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2003, 52(06):113

[16]  Panasiuk B, Prokopowicz D: Czy szczepienia są bezpieczne?, Nowa Pediatria, 2006, 4:86–89

[17]  Zeman K: Zaburzenia odporności u dzieci, PZWL, Warszawa, 2002

[18]  Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T: „Immunologia“, PWN, Warszawa, 2007

[19]  Deggeller L: „Concerning childhood vaccination today“, J Anthroposophic Med, 1992, 9(2):1–15

[20]  Siegrist CA, Aspinall R: „B-cell responses to vaccination at the extremes of age“, Nat Rev Immunol, 2009, 9(3):185–194

[21]  Siegrist CA: „Neonatal and early life vaccinology“, Vaccine, 2001, 19(25–26): 3331–3346

[22]  Tsumiyama K, Miyazaki Y, Shiozawa S: Self-Organized Criticality Theory of Autoimmunity, PLoS One, 2009, 4(12):e8382;
    shrnutí v češtině: Autoimunita jako důsledek nadměrné stimulace imunitního systému
[23]  Tomljenovic L, Shaw CA: Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations, Lupus, 2012, 21(2):223–230;
    česky: Štúdia: Mechanizmy autoimunity a toxicity hliníkových adjuvantov v detskej populácii

[24]  Tomljenovic L, Shaw CA: Do aluminum vaccine adjuvants contribute to the rising prevalence of autism?, J Inorg Biochem, 2011, 105(11):1489–1499;
    česky: Štúdia: Přispívají hliníková adjuvans ve vakcínách k stoupajícímu výskytu autismu?

[25]  Willak-Janc E: „Szczepienia ochronne u dzieci a choroby alergiczne“, Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3):107–109

[26]  Hoffmann-Sommergruber K, SAFE consortium: The SAFE project: 'plant food allergies: field to table strategies for reducing their incidence in Europe' an EC-funded study, Allergy, 2005, 60(4):436–442

[27]  Kaczmarski M, Nowowiejska B, Maciorkowska E: „Współczesne możliwości zapobiegania rozwojowi  chorób alergicznych u dzieci i młodzieży, ze szczególnym uwzględnieniem alergii pokarmowej“, Polski Merkuriusz Lekarski, 2001, 10:374–378

[28]  van Moerbeke D: „European Allergy White Paper. Allergic diseases as a public health problem in Europe“, UCB Institute of Allergy, Brusel, 1997, str. 14–59

[29]  Coulie P: „Reasons for the increase in the prevalence of allergies“, Allergy and Clin Immunol, 2002, 14:288–289

[30]  Osterballe M, Hansen TK, Mortz CG, Høst A, Bindslev-Jensen C:  The prevalence of food hypersensitivity in an unselected population of children and adults , Pediatr Allergy Immunol, 2005, 16(7):567–573

[31]  Constant S, Bottomly K: „Induction of Th1 and Th2 CD4+ T cell responses; the alternative approaches“, Ann Rev Immunol, 1997, 15:297–322

[32]  Kay AB: „Allergy and allergic diseases. First of two parts“, N Engl J Med, 2001, 344(1):30–37

[33]  Alm JS, Swartz J, Lilja G, Scheynius A, Pershagen G: „Atopy in children of families with an anthroposophic lifestyle“, Lancet, 1999, 353(9163):1485–1488

[34]  Silverberg JI, Norowitz KB, Kleiman E, Silverberg NB, Durkin HG, Joks R, Smith-Norowitz TA: Association between varicella zoster virus infection and atopic dermatitis in early and late childhood: a case-control study, J Allergy Clin Immunol, 2010, 126(2):300–305

[35]  Silverberg JI, Norowitz KB, Kleiman E, Durkin H, Smith-Norowitz TA: „Varicella zoster virus (wild-type) infection, but not varicella vaccine, in late childhood is associated with delayed asthma onset, milder symptoms, and decreased atopy“, Pediatr Asthma Allergy Immunol, 2009, 22(1):15–20

[36]  Bodewes R, Fraaij PL, Geelhoed-Mieras MM, van Baalen CA, Tiddens HA, van Rossum AM, van der Klis FR, Fouchier RA, Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF:  Annual vaccination against influenza virus hampers development of virus-specific CD8⁺ T cell immunity in children , J Virol, 2011, 85(22):1995–2000

[37]  Singh VK: Phenotypic expression of autoimmune autistic disorder (AAD): A major subset of autism, Ann Clin Psychiatry, 2009, 21(3):148–161

[38]  Eibl MM, Mannhalter JW, Zlabinger G: „Abnormal T-lymphocyte subpopulations in healthy subjects after tetanus booster immunization“, N Engl J Med, 1984, 310(3):198–199

[39]  Tsumiyama K, Miyazaki Y, Shiozawa S: Selforganized criticality theory of autoimmunity, PLoS One, 2009, 4(12):e8382

[40]  Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK, Authier FJ: „A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and chronic fatigue syndrome“, Med Hypotheses, 2009, 72(2):135–139

[41]  Authier FJ, Cherin P, Creange A, Bonnotte B, Ferrer X, Abdelmoumni A, Ranoux D, Pelletier J, Figarella-Branger D, Granel B, Maisonobe T, Coquet M, Degos JD, Gherardi RK: Central nervous system disease in patients with macrophagic myofasciitis, Brain, 2001, 124(Pt 5):974–983

[42]  Shoenfeld Y, Agmon-Levin N: „'ASIA' - autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants“, J Autoimmun, 2011, 36(1):4–8

[43]  Tomljenovic L, Shaw CA: Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations, Lupus, 2012, 21(2):223–230;
    česky: Štúdia: Mechanizmy autoimunity a toxicity hliníkových adjuvantov v detskej populácii

[44]  Garay PA, McAllister AK: Novel roles for immune molecules in neural development: implications for neurodevelopmental disorders, Front Synaptic Neurosci, 2010, 2:136

[45]  Stevens B, Allen NJ, Vazquez LE, Howell GR, Christopherson KS, Nouri N,Micheva KD, Mehalow AK, Huberman AD, Stafford B, Sher A, Litke AM, Lambris JD, Smith SJ, John SW, Barres BA: The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination, Cell, 2007, 131(6):1164–1178

[46]  Boulanger LM: Immune proteins in brain development and synaptic plasticity, Neuron, 2009, 64(1):93–109

[47]  Besedovsky HO, del Rey A: „Central and peripheral cytokines mediate immune-brain connectivity“, Neurochem Res, 2011, 36(1):1–6

[48]  Besedovsky HO, del Rey A: „Brain Cytokines as Integrators of the Immune–Neuroendocrine Network“, kapitola z knihy:
Lajtha A, Galoyan A, Besedovsky HO: Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology: Neuroimmunology, Springer, 2008, str. 3–17

[49]  Tomljenovic L, Shaw CA: Do aluminum vaccine adjuvants contribute to the rising prevalence of autism?, J Inorg Biochem, 2011, 105(11):1489–1499;
    česky: Štúdia: Přispívají hliníková adjuvans ve vakcínách k stoupajícímu výskytu autismu?

[50]  Kieć-Świerczyńska M: „Rtęć jako czynnik alergizujący“, Medycyna Praktyczna, 1996, 48(1):77–79

[51]  Majewska MD: „Prawdy na temat szczepień zakneblować się nie da“, Nieznany Świat, 2010, 235(7):62–70

[52]  http://www.epa.gov/iris/subst/0073.htm

[53]  http://www.env-health.org/IMG/pdf/Mercury_and_vaccines.pdf

[54]  von Kries R, Toschke AM, Strassburger K, Kundi M, Kalies H, Nennstiel U, Jorch G, Rosenbauer J, Giani G: „Sudden and unexpected deaths after the administration of hexavalent vaccines (diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis, hepatitis B, Haemophilius influenzae type b): is there a signal?“, Eur J Pediatr, 2005, 164(2):61–69

[55]  Majewska MD, Urbanowicz E, Rok-Bujko P, Namyslowska I, Mierzejewski P: Age dependent lower or higher levels of hair mercury in autistic children than in healthy controls, Acta Neurobiol Exp (Wars), 2010, 70(2):196–208

[56]  Menkes JH: Textbook of Child Neurology, Williams & Wilkins, Balitiomore, 1995

[57]  Sidor K, Horwath A: Poszczepienne powikłania neurologiczne u dzieci, Nowa Pediatria, 1999, 16(5):29–31

[58]  Aydin H, Ozgul E, Agildere AM: „Acute necrotizing encephalopathy secondary to diphtheria, tetanus toxoid and whole-cell pertussis vaccination: diffusion-weighted imaging and proton MR spectroscopy findings“, Pediatr Radiol, 2010, 40(7):1281–1284

[59]  Dunin-Wąsowicz D, Milewska-Bobula B, Idzik M, Kapusta M, Kasprzyk-Obara J, Pakuła-Kościesza E: „Padaczka i napady drgawkowe u niemowląt w przebiegu zakażenia wirusem cytomegalii — problem szczepień ochronnych“, Neurol Dziec, 2002, 11(21):29–42

[60]  Girard M: Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine, Autoimmun Rev, 2005, 4(2):96–100;
    slovensky: Štúdia: Autoimunitné riziká vakcíny proti hepatitíde B

[61]  Souayah N, Nasar A, Suri MF, Qureshi AI: „Guillain-Barré syndrome after vaccination in United States: data from the Centers for Disease Control and Prevention/Food and Drug Administration Vaccine Adverse Event Reporting System (1990–2005)“, J Clin Neuromuscul Dis, 2009, 11(1):1–6

[62]  Souayah N, Michas-Martin PA, Nasar A, Krivitskaya N, Yacoub HA, Khan H, Qureshi AI: „Guillain-Barré syndrome after Gardasil vaccination: data from Vaccine Adverse Event Reporting System 2006-2009“, Vaccine, 2011, 29(5):886–889

[63]  CDC: Update: Guillain-Barré syndrome among recipients of Menactra® meningococcal conjugate vaccine — United States, June 2005 – September 2006, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2006, 55(41):1120–1124;
oprava v: Errata: Vol. 55, No. 40, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2006, 55(43):1177

[65]  Friedrich F: „Neurologic complications associated with oral poliovirus vaccine and genomic variability of the vaccine strains after multiplication in humans“, Acta Virol, 1998, 42(3):187–194

[66]  Michalak S: „Powikłania poszczepienne w obrębie układu nerwowego“, kapitola v:
„II. Ogólnopolskie Sympozjum Naukowe „Niepożądane działania leków”, Poznań, 16.IV.2004“, Materials Research, Poznań, 2004, 37–41

[67]  Modrzejewska M, Machalińska A, Karczewicz D, Czeszyńska BM, Rudnicki J: „Gwałtowna progresja retinopatii wcześniaków prawdopodobnie po szczepieniu BCG“, Pediatria Polska, 2008, 83(3):290–294

[68]  Zieliński A, Czarkowski MP, Rudowska J: Monitorowanie niepożądanych odczynów poszczepiennych w Polsce“, Pediatr Polska, 2002, 78(2):91–98

[69]  Zwolska Z, Augustynowicz-Kopeć E, Zabost A, Ziółkowski J, Buchwald J, Płończak M, Walas W, Ziębiński M: Zastosowanie nowoczesnych metod mikrobiologicznych do diagnozowania powikłań po szczepieniu BCG. Opis przypadków, Pneumonologia i Alergologia Polska, 2004, 72(11–12):505–511

[70]  Zinka B, Rauch E, Buettner A, Ruëff F, Penning R: „Unexplained cases of sudden infant death shortly after hexavalent vaccination“, Vaccine, 2006, 24(31–32):5779–5780;
    slovensky: Nevysvetlené prípady náhleho úmrtia dojčiat krátko po podaní šesťzložkovej očkovacej látky (hexavakcíny)

[71]  Tomljenovic L, Shaw CA: One-size fits all?, Vaccine, 2012, 30(12):2040

[72]  Aiello AE, Larson EL: What is the evidence for a causal link between hygiene and infections?, Lancet Infect Dis, 2002, 2(2):103–110

[73]  Incao P: Hepatitis B Vaccination Testimony in Ohio, 1.III.1999

[74]  http://www.euvac.net/graphics/euvac/vaccination/sweden.html