Hliník ve vakcínách: Imunologovo malé hříšné tajemství

13.09.2017 21:54

prof. RNDr. Anna Strunecká DrSc. + Mgr. Otakar Strunecký PhD.

 

Obsah

Souhrn

Klíčová slova

Úvod

Jak působí Al³⁺A?

    Vývoj teorií o působení Al³⁺A

    Distribuce hliníku z vakcín

Nežádoucí účinky Al3+A

    Tabulka 1

    Encefalitický pláč kojenců jako projev intoxikace mozku hliníkem

    Rozdílný osud hliníku vstřebaného z mateřského mléka a z Al³⁺A

    Podíl Al³⁺A na vzniku autismu

Starý pes ukazuje nové kousky

    Makrofágová myofascitida

    Aglomeráty Al³⁺A-antigenů v mozku a autoimunitní cerebrální vaskulitida

    Autoimunitní/zánětlivý syndrom vyvolaný adjuvanty (ASIA)

Nové adjuvanty, zesilující působení A³⁺A

Nekonvenční vakcíny s A³⁺A

Závěrem

Autoři

Literatura

 

Souhrn

    Hydroxid hlinitý a fosfát (fosforečnan) hlinitý se používají ve vakcínách téměř 80 let k zesílení účinné a dlouhotrvající imunitní odpovědi vůči rozmanitým antigenům. Miliardy lidí byly očkovány vakcínami s hliníkovým adjuvans, které přispěly k výrazné regresi (poklesu) mnoha vážných infekčních (přenosných) onemocnění. Vakcinologové oceňují jejich bezpečnost a nízkou cenu. Je překvapivé, že mechanismus, jakým hliníkový adjuvant (zesilovač imunitní odpovědi) vyvolává svoje účinky, není stále plně objasněn. Laboratorní poznatky i klinická vyšetřování naznačují, že odpovědi indukované hliníkovými adjuvanty mohou přispívat ke vzniku patofyziologických stavů, spojovaných s chronickými systémovými záněty a autoimunitními nemocemi. Působí hliníkové adjuvanty jako skrytá biologická bomba?
    

Klíčová slova:

     hliníkový adjuvant, imunoexitotoxicita, neurotoxicita, makrofágová myofascitida, ASIA syndrom

 

Obrázek 1: hydroxid hlinitý

Úvod

    Očkování proti antigenům, které vyvolávají infekční nemoci, se považuje za jeden z klíčových pilířů a přínosů moderní medicíny. Vývoj medicíny a pokroky imunologie umožnily používat ve vakcínách místo oslabených virů nebo bakterií pouze menší množství antigenů naadsorbovaných na soli hliníku, jako jsou hydroxid hlinitý nebo fosfát hlinitý, které dostaly označení hliníkový adjuvant (Al³⁺A). Tyto sloučeniny byly objeveny empiricky na základě jejich schopnosti zesilovat imunitní odpovědi u živočichů.

    Britský imunolog Alexandr T. Glenny se již v roce 1926 pokoušel přimět morčata, aby produkovala protilátky vůči toxinům tetanu a záškrtu. Odpověď na injekce s inaktivovanými toxiny (toxoidy) byla slabá. Když naadsorboval toxoid tetanu na sůl Al³⁺ — KAl(SO₄)₂·12 H₂O — a injikoval (vpíchl) tuto sraženinu morčatům, došlo k velmi výrazné a silné tvorbě protilátek, tisíckrát vyšší než se samotným toxoidem. Glenny tento účinek vysvětlil tím, že se naadsorbovaný antigen uvolňoval pomalu a imunitní systém mohl být stimulován pozvolna a postupně po dlouhou dobu. Ve vakcínách byl použit hydroxid hlinitý již v roce 1932, později se začal používat i fosfát hlinitý. Hlavní licencovaný a nejvíce používaný Al³⁺A – Alhydrogel^®, označovaný v odborné zahraniční literatuře jako alum, je 2% gelová suspenze hydroxidu hlinitého. Badatelé prokazují, že je tvořený nanoagregáty, které mají tendenci vytvářet spontáně aglomeráty.^[1] Používá se zejména ve vakcínách proti tetanu a DTP (záškrt + tetanus + černý kašel), hepatitidě B i hepatitidě A, v kombinovaných dětských hexa- a penta-vakcínách, ve vakcínách proti pneumokokovým a meningokokovým infekcím, chřipce (jen výjimečně — pozn. red.), antraxu a lidským papilomovým virům (angl. Human Papilloma Virus = HPV).

    Přes široké používání Al³⁺A ve vakcinologii je s podivem, že o mechanismu jeho působení stále víme velmi málo. Profesor imunobiologie Charles Alderson Janeway označil ještě na konci 90. let minulého století Al³⁺A jako „imunologovo malé hříšné tajemství“ („the immunologist´s dirty little secret“).^[2]

    Nežádoucí účinky (NÚ) a projevy toxicity u potenciálně citlivých jedinců vyzývají k důkladnému studiu a přehodnocení mýtu o bezpečnosti a zdravotní nezávadnosti Al³⁺A. Epidemiologické a klinické poznatky prokazují, že Al³⁺A ve vakcínách nese některá zdravotní rizika.^[1][3][4]

 

Jak působí Al³⁺A?

    Porozumět mechanismu působení Al³⁺A je obtížné nejenom pro laiky, ale i pro imunology, vakcinology a lékaře, protože imunitní odpovědi zahrnují mnoho typů receptorů, cytokinů, buněčných a membránových složek a především desítky signalizačních drah.^[5] Uvedeme proto jenom velmi stručný popis vývoje názorů na mechanismus působení Al³⁺A na ukázku toho, s jak obtížným úkolem se setkávají vědci.

    Imunitní odpověď na infekční agens má dva systémy: přirozenou imunitu a adaptivní (získanou) imunitu. Buněčné efektory systému přirozené imunity, jako jsou makrofágy, monocyty, neutrofily a dendritické buňky, jsou schopné identifikovat patogeny na základě přítomnosti struktur PAMP (Pathogen–Associated Molecular Pattern = s původci nemocí spojené molekulární vzory) za pomocí specifických receptorů. Purifikované vakcíny neobsahují PAMP, ale právě Al³⁺A může fungovat místo nich, protože může uvádět do chodu mechanismy přirozené imunity a posléze iniciovat aktivity adaptivní imunity.^[6]

 

Vývoj teorií o působení Al³⁺A

    Po dlouhá léta byla přijímaná Glennyho depotní teorie. Jeho experimentální pozorování ho vedlo k představě, že Al³⁺A funguje jako extracelulární depot v místě injekce, ze kterého se antigen uvolňuje pozvolna v důsledku nízké rozpustnosti soli Al³⁺. Toto vysvětlení se začalo měnit teprve v posledních dvou dekádách, kdy mnozí vědci začali objevovat mnohočetné imunologické účinky Al³⁺A.^[7] Ukázalo se, že odstranění depotu v místě injekce již po dvou hodinách nezastavilo antigen-specifické reakce B buněk v lymfatických uzlinách u králíků a myší po 14 dnech. Nemělo žádný efekt ani na následnou aktivaci CD⁴⁺T buněk a na jejich dělení.^[8]

    Na rozdíl od představy extracelulárního nerozpustného depotu je v současné době jisté, že komplex Al³⁺A-antigen je v místě injekce pohlcován fagocyty; vyvolává nával neutrofilů, makrofágů, eozinofilů a dendritických buněk. Makrofágy jsou mezi prvními buňkami, které v místě injekce pohlcují komplex Al³⁺A-antigen a produkcí cytokinů a chemokinů aktivují vznik antigen-prezentujících zánětlivých dendrocytů. Zánětlivé dendrocyty fagocytují komplexy Al³⁺A-antigen a považují se za zprostředkovatele mezi systémy přirozené a adaptivní imunity.

    Buňky přirozené imunity rozpoznávají antigeny bakterií povrchovými receptory, zakódovanými geneticky. Ačkoliv se za základní dráhu pro vnímání infekčních agens považuje signalizace prostřednictvím „receptorů podobných Toll“ (toll-like receptorů = TLR), dvě studie tuto možnost pro Al³⁺A vyvrátily. Do popředí zájmu se dostaly jiné typy intracelulárních (vnitrobuněčních) receptorů nazývaných NOD-like (Nucleotide-binding Oligomerization Domain), a z nich zejména zejména proteiny Nalp3, které se jednak účastní programované buněčné smrti, jednak spouštějí zánět.^[9] Proteiny Nalp3 se zánětovým proteinem caspázou jsou součástí proteinových komplexů inflamazomů. Charakteristická aktivita inflamazomů je spojena s konverzí důležitých zánětlivých cytokinů do aktivních forem, zejména interleukinů IL-1β, IL-18 a IL-33. Eisenbarth se spolupracovníky přinesl zjištění, že produkce interleukinů in vitro v odpovědi na Al³⁺A vyžaduje signalizaci prostřednictvím inflamazomů a že tato dráha může spouštět adaptivní imunitní odpověď.^[9] Teorie o klíčové roli inflamazomů v mechanismu působení Al³⁺A, která byla potvrzená i jinými autory, se však stala diskutabilní po zjištění v řadě laboratoří, že i myši deficitní na proteiny Nalp3 odpovídají na Al³⁺A aktivací T a B buněk. Do hry vstoupily necytokinové molekuly, jako kyselina močová a dokonce i DNA. Když byl myším injikován Al³⁺A, zvýšila se lokálně produkce kyseliny močové. Zjištění, že kyselina močová uvolňovaná z poškozených buněk musí krystalizovat, aby měla imunitní stimulační účinek, vedlo k teorii, že ústředním mechanismem působení Al³⁺A jsou jeho krystalové vlastnosti. Krystaly poškozují plazmatickou membránu a indukují smrt fagocytujících buněk. V tomto případě je tedy účinek Al³⁺A spojován s jeho biofyzikálním působením.^[8][10]

    Imunologové zjistili, že agregáty Al³⁺A jsou rychle pokryté hostitelskou DNA, uvolňovanou v místě injekce z mrtvých buněk hostitele, která aktivuje různé receptory (včetně toll-like receptorů), z nichž každý může aktivovat přirozenou imunitu a rovněž podporuje migraci zánětlivých monocytů do lymfatických uzlin. Podíl Al³⁺A-uvolňované DNA v procesech přirozené i adaptivní imunity je studován v řadě laboratoří, avšak stále není objasněn.^[7][10][11]

    Je tedy zřejmé, že imunologovo malé hříšné tajemství odolává velmi intenzivnímu studiu stovek vědců v desítkách laboratoří.

 

Distribuce hliníku z vakcín

    Vzhledem k naprostému nedostatku informací o distribuci Al³⁺A v organismu po intramuskulární injekci při očkování, se spojili badatelé z významných universit a ústavů ve Francii a Velké Británii, aby velmi důkladně prostudovali distribuci fluorescenčně značených nanoagregátů Al³⁺A po nitrosvalové injekci u myší.^[11] Zatímco množství fluorescenčně značených nanočástic ubývalo v lymfatických uzlinách, byly rychle transportovány do krve, sleziny, kostní dřeně a mozku. V šedé hmotě mozku se ve zvýšené míře začaly objevovat 21 dnů po injekci a ještě za 360 dnů se v mozku udržoval jejich vysoký obsah.

    Důležitý je poznatek, že první buňky v mozku, kde se nanoagregáty hliníku objevily, byly mikroglie. Právě tyto buňky mají klíčovou úlohu při vzniku imunoexcitotoxicity. Obsah hliníku v mikrogliích byl 180. den po injekci 26× vyšší než v 21. den. Tato rozsáhlá studie prokázala, že nanoagregáty Al³⁺A mají zcela neočekávaně dlouhou bioperzistenci, migrují do lymfoidních orgánů, jsou distribuovány do organismu liniemi monocytů a progresivně se akumulují v mozku. To, že nanoagregáty Al³⁺A s antigeny setrvávají v různých tkáních u člověka po velmi dlouhou dobu, se zjistilo i po vakcinacích adolescentů a dospělých proti hepatitidě B, tetanu a HPV.^[12]

 

Nežádoucí účinky Al³⁺A

    Hliník je dlouho považován za neurotoxický prvek, který ovlivňuje paměť, kognitivní schopnosti i psychomotorickou kontrolu, neurotransmisi a aktivitu synapsí, narušuje hematoencefalickou bariéru, aktivuje mikroglie a záněty, omezuje metabolismus glukózy a funkce mitochondrií, podporuje agregaci ß-amyloidu a neurofilamentů v mozku.^[13][14] Adsorbce antigenů na povrchu Al³⁺A je chrání před proteolýzou a vytváří z nich perzistentní imunogenní pseudopatogen. Mnoho autorů upozorňuje, že Al³⁺A může indukovat alergie a autoimunitní reakce.^[15][16][17]

    To, že v místě vpichu vakcíny dochází k zánětlivé reakci, je obecně přijímáno. V příbalových letácích se uvádí, že otok a zarudnutí se mohou objevit častěji než 1× u 10 očkovaných. Vysokou přecitlivělost na Al³⁺A v podobě zarudlých otoků uvádí i metaanalýza očkování HPV vakcínou.^[18] Dívky po tomto typu vakcín často omdlévají. Je to mdloba spojená se ztrátou vědomí, poruchami vidění, záškuby a třesem končetin, problémy s dýcháním a hyperventilací.

    Výrobci HPV vakcín bezděčně poskytli důkazy, jaké NÚ může vyvolat injekčně podaný Al³⁺A u dívek a mladých žen. Ačkoliv by v ČR takový projekt patrně neschválila žádná etická komise, ve studiích bezpečnosti HPV vakcín se u početných souborů kontrolních subjektů (viz tabulka 1) používal jako placebo roztok obsahující 225 nebo 500 µg Al³⁺. Rozhodně je z tohoto přístupu zřejmé, že se tyto dávky považují za naprosto bezpečné, aby mohly být injekčně podávány dívkám a ženám v intramuskulárních injekcích. Velké předlicenční studie HPV vakcín nevěnovaly pozornost sledování široce rozšířeným NÚ, jako bolest, zarudnutí a svědění v místě vpichu, i když se vyskytovaly u 83–93,4% žen po podání vakcín a u 75,4–87,2% po podání placeba.^[19] Ve výčtu NÚ byly poruchy krevního a lymfatického systému, poruchy imunitního i nervového systému, gastrointestinální poruchy, psychiatrické potíže, poruchy ledvin a vylučovacího ústrojí, nepravidelnosti menstruačního cyklu, svalové a pohybové problémy. Nejvážnějšími hlášenými NÚ byly abnormální průběhy těhotenství, zejména spontánní potraty a abnormální vývoj plodu.

 

Tabulka 1

Počet vážných nežádoucích účinků (NÚ) pozorovaných po podání placeba v předlicenčních studiích HPV vakcín. AAHS je amorfní síran hydroxyfosforečnanu hlinitého. Ten byl nově použit specielně pro HPV vakcíny Gardasil. Zpracováno podle Lu a kol.^[19]

Studie	Zdroj financování	Obsah Al3+ /zdroj	Počet subjektů	Počet NÚ	Počet NÚ / 10.000 subj.
FUTURE I	Merck	225 µg / AAHS	2672	45	168
FUTURE II	Merck	225 µg / AAHS	6031	56	93
Harper, et al.	GSK	500 µg / AlOH	538	19	353
Koutsky, et al.	Merck	225 µg / AAHS	1198	3	25
PATRICIA	GSK	500 µg / AlOH	9325	705	756
Munoz, et al.	Merck	225 µg / AAHS	1902	7	37
Villa, et al.	Merck	225 µg / AAHS	274	2	73
Celkem			21940	837	381

 

Encefalitický pláč kojenců jako projev intoxikace mozku hliníkem

    Neobvyklý pláč po očkování vakcínou Infanrix hexa uvádí výrobce v příbalovém letáku s frekvencí nejméně 1/10 dávek. Encefalitický pláč je reakce dítěte na vznikající zánět mozku v důsledku stimulace mikroglií. Bez ohledu na to, zda rodiče znají či neznají mechanismus jeho vzniku, neutišitelný a bolestný pláč dítěte po očkování trvající dlouhé hodiny, nelze přehlédnout. Chronická aktivace mikroglií s produkcí zánětlivých cytokinů je právě tou nežádoucí odpovědí organismu, který je nadměrně stimulován mnoha antigeny a vysokou dávkou Al³⁺. Tento jev se nazývá imunoexcitotoxicita a představuje patofyziologický mechanismus pro vznik řady onemocnění nervového systému.^[20][21]

 

Rozdílný osud hliníku vstřebaného z mateřského mléka a z Al³⁺A

    Velmi často se setkáváme s tím, že při hodnocení bezpečnosti Al³⁺A je mechanicky srovnáváno množství hliníku přijatého potravou s množstvím obsaženým ve vakcíně. Z potravy se ve střevech vstřebává pouze 0,04–1% přijatého hliníku.^[22][23] Obecně se vžil konsensus, že biologická dostupnost hliníku přijatého ústy je 0,3%. Zatímco v trávicím traktu existují bariéry a ligandy, které brání vstupu Al³⁺ do krve, nanoagregáty Al³⁺A, injekčně vpravené do svalu, mohou být prakticky 100% absorbovány a ledviny je vyloučit nemůžou. To proto, že velikost většiny komplexů antigen-Al³⁺A (24–180 kDa) je větší než je propustnost glomerulárních sít v ledvině (cca 18 kDa).

    Podívejme se na srovnání příjmu hliníku u kojence z mateřského mléka a z vakcín.

    Zatímco z potravy se vstřebaných 0,3% hliníku postupně vyloučí ledvinami, hliníkové agregáty jsou bioperzistentní. Obsah Al³⁺ v mateřském mléce je nízký (43 µg/l). Kojenec tedy vstřebá za den při konzumaci jednoho litru mateřského mléka asi 0,13 µg Al³⁺. Asi polovinu tohoto množství dokáží ledviny zdravého kojence vyloučit během jednoho dne, takže v jeho těle může teoreticky zůstat 0,065 µg, tedy 0,013 µg Al³⁺ na kg/den (při váze 5 kg), avšak i toto množství se průběžně z jeho těla vylučuje.

    Při očkování v ČR může dostat dvouměsíční kojenec až 1.320 µg Al³⁺. Při váze cca 5 kg to je 264 µg Al³⁺/kg hmotnosti. Komplex Al³⁺A-antigen zůstává v těle nejméně po dobu jednoho roku. Jenomže v průběhu prvního roku života se uvedené očkování podává v systému 3+1, kojenec tedy dostane ještě tři další dávky. Dokážou děti této zátěži odolat ve zdraví tělesném i psychickém?

 

Podíl Al³⁺A na vzniku autismu

    Vzhledem k prudkému nárůstu dětí s poruchami autistického spektra (angl. Autism Spectrum Disorder = ASD) v posledních dvou desetiletích je tato otázka velmi často diskutována. Při vzniku ASD se uplatňuje celá řada faktorů, které působí synergicky. Mnohé studie prokazují, že Al³⁺ může vyvolávat poruchy vývoje a imunity, působí jako endokrinní disruptor, neurotoxin a ovlivňuje kognitivní schopnosti i chování.^[13]

    Podle naší teorie je centrálním patologickým mechanismem ASD imunoexcitotoxicita.^[20][24] Hliník selektivně zvyšuje hladinu prozánětlivých cytokinů (IL-1ß, Il-6, IL-23) i produkci excitačních aminokyselin (glutamátu, aspartátu a kyseliny quinolinové). Tyto patofyziologické změny narušují vývoj mozku a způsobují neurodegeneraci.^[21] Shaw a Petrik zjistili, že pouhé dvě injekce s obsahem Al³⁺A relevantním jeho obsahu ve vakcínách prokazatelně aktivovaly mikroglie a astrocyty v mozku myší a tato aktivace přetrvávala po dalších 6 měsíců.^[25]

    Autopsie od osob s ASD ve věku 5–44 let ukázaly na aktivaci mikroglií a celkový zánět mozku.^[26] Mikroglie představují první linii imunitní ochrany mozku. Opakované imunitní stimuly v pauzách jednoho měsíce při očkování kojenců mohou stimulovat mikroglie a astrocyty s produkcí prozánětlivých cytokinů a vyvolávat uvolňování excitotoxinů. Tomljenovic a Shaw provedli analýzu, ve které zhodnotili možný vztah množství Al³⁺ve vakcínách k prevalenci ASD a zjistili, že:

1. děti ze zemí s nejvyšší prevalencí ASD mají největší expozici Al³⁺A z vakcín,
2. zvyšování množství Al³⁺A ve vakcínách koreluje v USA se zvyšováním prevalence ASD a
3. existuje signifikantní korelace mezi množstvím Al³⁺A aplikovaném předškolním dětem a současnou prevalencí ASD v sedmi západních zemích.

 

Starý pes ukazuje nové kousky

    S rozšiřováním plošné vakcinace a vývojem nových vakcín se objevuje stále více dosud neznámých patologických symptomů, které Al³⁺A prokazatelně vyvolává.^[3][12] Osoby se zvýšenou citlivostí nám tak poskytují svědectví, která přispívají k pochopení mechanismů působení Al³⁺A. Avšak také jeho působení jako nespecifického stimulu, který může modulovat imunitní reakce, je zajímavou novou oblastí studia.^[8]

 

Makrofágová myofascitida

    Toto vzácné onemocnění (MMF) se ve zvýšené míře začalo objevovat ve Francii v 90. letech minulého století.^[12] V období let 1994–2013 francouzští myopatologové vyšetřili a diagnostikovali 583 pacientů s MMF. Obvykle si pacienti stěžovali na bolesti svalů, někdy i kloubů a chronickou únavu. Onemocnění začíná bolestmi svalů dolních končetin po fyzické zátěži, později se šíří do celého těla. U pacientů se objevují závratě, mírné kognitivní poruchy, neschopnost koncentrace, poruchy spánku i paměti. Pacienti s MMF mají zpravidla imunologické abnormality, například zvýšený počet cirkulujících lymfocytů, výskyt antifosfolipidových protilátek a vyšší hladiny chemoatraktantního proteinu CCL2/MCP-1 v séru. Nebyly pozorovány změny v jiných cytokinech.

    Je zajímavé, že 70–80% pacientů s MMF tvoří ženy (průměrný věk 45 let). Vyšetření svalových biopsií z deltového svalu (m. deltoides), ukázalo, že obsahují velké makrofágy naplněné aglomeráty nanokrystalů v cytoplazmě, které obsahují hliník. Při hledání zdrojů hliníku se zjistilo, že 89,7% subjektů dostalo vakcínu proti hepatitidě B, 42% vakcínu proti tetanu a 8,8% proti hepatitidě A. Mezi vakcinací a nálezem makrofágů s hliníkem ve svalových biopsiích uplynuly 3–53 měsíce.

    Při retrospektivním hledání příčin vzniku MMF a důvodů, proč se objevila pouze ve Francii, zjistili badatelé koincidenci několika změn. Na počátku 90. let se ve Francii přešlo od podkožního (s. c. = sub-cutaneous) podávání vakcín k vnitrosvalovému (i. m. = intra-muscular) aplikacím. U dospělých se začalo očkovat do deltového svalu. V polovině 90. let proběhla kampaň širokoplošného očkování dospělých proti hepatitidě B. Kromě toho se ve Francii zavedlo provádění svalových biopsií myopatology z deltového svalu oproti dřívějšímu odebírání vzorků z biceps brachialis a m. quadriceps.

    Navození MMF bylo zreprodukováno podáním vakcín s Al³⁺A laboratorním zvířatům — krysám, myším a makakům. Badatelé zjistili, že CCL2/MCP-1 může fungovat jako „trojský kůň”, jehož prostřednictvím se nanoagregáty Al³⁺A-antigen dostávají do mozku, kde mohou fungovat jako pseudopatogeny, stimulovat zánět a další neurotoxické poruchy.^[11][12]

    MMF může být tedy charakterizována jako postvakcinační systémová manifestace s lokálními imunologicky aktivními lézemi v místě očkování, která se projevuje u geneticky citlivých jedinců. Většina očkovaných dospělých není dlouhotrvající MMF ohrožena. Nicméně, toto vzácné onemocnění ukázalo na bioperzistenci agregátů Al³⁺A-antigen v lidském organismu a zdůraznilo potřebu studovat jejich distribuci, zejména jejich lokalizaci v mozku. Badatelům se naskytl další model ke studiu mechanismu působení Al³⁺A a upozornění, že synergické působení změn v procesu vakcinace může vyvolat zcela neočekávané účinky.

    Spekuluje se, že bioperzistentní nanoagregáty Al³⁺A můžou představovat patofyziologický základ chronického postvakcinačního únavového syndromu.^[12][28] Pacienti s MMF mají častěji chronický únavový syndrom (angl. Chronic Fatigue Syndrome = CFS). U pacientů s CFS byly popsány funkční i strukturní poruchy mozku, neurologické i psychologické poruchy, kognitivní dysfunkce, svalová slabost, bolesti svalů a kloubů, obtíže udržet vzpřímený postoj a řada dalších poruch.^[29] To jsou symptomy konzistentní s myalgickou encefalitidou (ME/CFS), kterou vykazuje asi 50% pacientů s MMF.

 

Aglomeráty Al³⁺A-antigenů v mozku a autoimunitní cerebrální vaskulitida

    Dr. Lucija Tomljenovic a prof. Chris Shaw v Kanadě provedli histologický rozbor vzorků z mozků dvou dívek, které zemřely po očkování HPV vakcínou.^[30] V jejich mozku nalezli antigeny HPV-16L1 z vakcín šest měsíců po očkování. Detailní analýza ukázala, že v mozcích dívek došlo k autoimunitním poruchám cév. Na probíhající autoimunitní cerebrální vaskulitidu mohou ukazovat symptomy, které dívky po očkování hlásí, avšak nevěnuje se jim pozornost ve spojení s touto poruchou. Jsou to zejména intenzivní a přetrvávající migrény, záchvaty, mdloby, třes, abnormality v pohyblivosti, psychotické symptomy a výpadky paměti. Na možný podíl Al³⁺A při vzniku autoimunitní cerebrální vaskulitidy ukazují i záznamy o výskytu této vzácné nemoci po vakcínách proti meningitidě, DTaP, hepatitidě B a chřipce.^[31] I když naprostá většina očkovaných uvedené vakcíny toleruje, u citlivých jedinců se mohou objevit komplikace vedoucí k úmrtí.

    Endotelové buňky kapilár, jež vytvářejí mikrovaskulaturu mozku, mají největší kapacitu akumulovat hliník.^[14]

 

Autoimunitní/zánětlivý syndrom vyvolaný adjuvanty (ASIA)

    V roce 2011 navrhl prof. Yehuda Shoenfeld označení nového syndromu, který nazval ASIA (autoimunitní/zánětlivý syndrom indukovaný adjuvanty). Zahrnuje mnohé patologické stavy, které neodpovídají plně kritériím autoimunitních onemocnění, ale jsou indukovány chronickou stimulací imunitního systému látkami, které fungují jako adjuvans. Taková chronická stimulace vede k vynořování nových příznaků a symptomů, jako jsou MMF, syndrom války v zálivu a postvakcinační fenomény, které zahrnují únavu, myalgie, artritidy a různé neurologické projevy.^[31] Badatelé zjistili, že syndrom ASIA se objevoval u osob po očkování proti hepatitidě B. Dospělé osoby dostávají v této vakcíně 7,1 µg hliníku/kg hmotnosti.^[15]

    Nezralý imunitní systém kojenců dostává v průběhu 1. roku života 4× až 264 µg hliníku/kg hmotnosti. Výskyt syndromu ASIA nebo existenci bioperzistentních nanoagregátů Al³⁺A u dětí nikdo neanalyzoval.

    Příbalové letáky vakcín obsahující Al³⁺A často uvádějí, že únava, bolest hlavy, horečka, bolestivé klouby a svaly, svalový třes, otok uzlin na krku, v podpaží nebo tříslech, se mohou objevovat velmi často: častěji než u 1 z 10 dávek vakcíny. Spojovat tyto NÚ se symptomem ASIA není dosud zvykem.

 

Nové adjuvanty, zesilující působení A³⁺A

    Při vývoji některých nových vakcín se přidávají další adjuvantně působící látky, které zesilují specifickou buněčnou Th1 imunitní odpověď a produkci cytokinů, zejména u makrofágů. Tak například v HPV vakcíně Cervarix se přidává monofosforyl lipid A, který je detoxikovanou formou lipopolysacharidu z bakterie Salmonella minnesota. Patrně i proto se při vakcinaci Cervarixem objevuje bolest v místě vpichu u 92,9% očkovaných, bolest hlavy a únava u 71,6% očkovaných žen a dívek.^[18]

 

Nekonvenční vakcíny s Al³⁺A

    Při užití samotného Al³⁺A jako placeba ke kontrole účinnosti terapeutické vakcíny proti chronické hepatitidě B u lidí se zjistilo, že placebo bylo schopné indukovat zánětlivou odpověď a setrvalé zvýšení buněčné imunity. Badatelé potvrdili tyto nálezy i experimenty u myší. Navrhují proto poněkud neobvyklou možnost použití Al³⁺A jako „nekonvenční vakcíny první pomoci” v případě bioteroristického útoku, kdy ještě není identifikováno infekční agens, avšak populace vyžaduje urgentní pomoc. Levný Al³⁺A, který je stabilní a dostupný pro přípravu velkého množství vakcín, může být kandidátem na budoucí vakcínu první pomoci pro stimulaci imunitního systému.^[8]

    Jako další a nekonvenční způsob využití Al³⁺A badatelé studují jeho působení v terapii rakoviny s cílem zvýšit schopnost pacientova imunitního systému k rozpoznání antigenů asociovaných s nádory, eliminovat maligní buňky a znásobit protinádorovou imunitu.^[8]

 

Závěrem

    Zavedení solí hliníku do vakcín zvýšilo jejich účinnost a nepochybně zachránilo tisíce životů.

    Hliníkový adjuvans se ve vakcínách používá pro svoji schopnost zvýšit imunitní odpověď vůči isolovaným antigenům. Tyto látky adsorbují antigeny určené pro vakcinaci na svém povrchu, zesilují imunitní odpověď organismu, ale také chrání antigen před jeho degradací a tak vzniká perzistentně působící imunogenní pseudopatogen. Je prokázané, že Al³⁺A může přispívat ke vzniku autoimunitních reakcí a alergií. V některých případech může vyvolat generalizovanou autoimunitní odpověď, ale někdy může i reprodukovat autoimunitní onemocnění včetně rheumatoidní artritidy, autoimunitní thyroiditis, systémový lupus erythematosus, Sjögrenův syndrom a antifosfolipidový syndrom.^[17]

    Zatímco uváděné vzácné NÚ Al³⁺A mohou být a jsou mnohými vakcinology označované jako nevýznamné, badatelé jim věnují velikou pozornost a vědecky podložené důkazy existují v desítkách odborných publikací. Ukazuje se, že původní hypotéza WHO o tom, že MMF může odrážet neschopnost některých jedinců odstraňovat Al³⁺A,^[32] je relevantní a MMF může být považován za ukazatel neobvykle dlouhé bioperzistence nanoagregátů Al³⁺A v lidském organismu.

    Z pohledu vakcinologů převažuje benefit vakcín s Al³⁺A nad jejich NÚ. Současná medicína stále nezná příčiny mnoha závažných onemocnění, jako jsou syndrom války v zálivu (mnohými spojovaný s mnohočetnými vakcinacemi vojáků zejména vakcínami proti antraxu, které obsahují Al³⁺A), CFS, nebo znepokojující nárůst autoimunitních onemocnění. Je třeba hledat biomarkery k rozpoznání vysokorizikových jedinců a předcházet tak indukci autoimunitních poruch, které vedou k vysoké morbiditě dospělých, ale i dětí a adolescentů.^[17]

    Věřím, že veřejnost nevnímá hliník jako nebezpečný kov. Jsme tudíž v mnohem příznivějším postavení pro obhajobu jeho přítomnosti ve vakcínách. Tato slova pronesl Dr. John Clemens, významný světový epidemiolog,^[33] ale velmi dobře vystihují i současný postoj nejvyšších autorit imunologie a vakcinologie. Medicína založená na důkazech by neměla hromadící se varování opomíjet. Otevírají totiž Pandořinu skříňku širokoplošné vakcinace dětí i dospělých.

 

Autoři

1. prof. RNDr. Anna Strunecká, DrSc.
   Bulharská 1401/38
   10100 Praha 10
   e-mail: anna.strunecka@gmail.com
2. Mgr. Otakar Strunecký, PhD.
   Botanický ústav
   Česká akademie věd
   Centrum pro algologii
   Třeboň
   e-mail: otakar.strunecky@gmail.com

 

Literatura

[1]  Crépeaux G, Eidi H, David MO, Baba-Amer Y, Tzavara E, Giros B, Authier FJ, Exley C, Shaw CA, Cadusseau J, Gherardi RK: „Non-linear dose-response of aluminium hydroxide adjuvant particles: Selective low dose neurotoxicity“, Toxicology, 2017, 375:48–57

[2]  Gayed PM: „Toward a modern synthesis of immunity: Charles A. Janeway Jr. and the immunologist's dirty little secret“, Yale J Biol Med, 2011, 84(2):131–138

[3]  Tomljenovic L, Shaw CA: „Aluminum vaccine adjuvants: are they safe?“, Curr Med Chem, 2011, 18(17):2630–2637;
česky zde: „Štúdia: Hliníková adjuvans ve vakcínách - jsou bezpečná?“

[4]  Mold M, Shardlow E, Exley C: „Insight into the cellular fate and toxicity of aluminium adjuvants used in clinically approved human vaccinations“, Sci Rep, 2016, 6:31578

[5]  Hořejší V: „Jak funguje (a někdy nefunguje) imunitní systém“, 2015

[6]  Murphy K, Weaver C: „Janeway's Immunobiology“, 9. vydání, Garland Science (Taylor & Francis Group), New York & London, 2016, str. 751

[7]  He P, Zou Y, Hu Z: „Advances in aluminum hydroxide-based adjuvant research and its mechanism“, Hum Vaccin Immunother, 2015, 11(2):477–488

[8]  Wen Y, Shi Y: „Alum: an old dog with new tricks“, Emerg Microbes Infect, 2016, 5:e25

[9]  Eisenbarth SC, Colegio OR, O’Connor W, Sutterwala FS, Flavell RA: „Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants“, Nature, 2008, 453(7198):1122–1126

[10]  Ghimire TR: „The mechanisms of action of vaccines containing aluminum adjuvants: an in vitro vs in vivo paradigm“, SpringerPlus, 2015, 4:181

[11]  Khan Z, Combadière C, Authier FJ, Itier V, Lux F, Exley C, Mahrouf-Yorgov M, Decrouy X, Moretto P, Tillement O, Gherardi RK, Cadusseau J: „Slow CCL2-dependent translocation of biopersistent particles from muscle to brain“, BMC Med, 2013, 11:99

[12]  Gherardi RK, Eidi H, Crépeaux G, Authier FJ, Cadusseau J: „Biopersistence and brain translocation of aluminum adjuvants of vaccines“, Front Neurol, 2015, 6:4

[13]  Strunecká A, Patočka J, Blaylock RL, Chinoy NJ: „Fluoride interactions: from molecules to disease“, Curr Signal Transduct Ther, 2007, 2:190–213

[14]  Bhattacharjee S, Zhao Y, Hill JM, Culicchia F, Kruck TP, Percy ME, Pogue AI, Walton JR, Lukiw WJ: „Selective accumulation of aluminum in cerebral arteries in Alzheimer's disease (AD)“, J Inorg Biochem, 2013 126:35–37

[15]  Zafrir Y, Agmon-Levin N, Paz Z, Shilton T, Shoenfeld Y: „Autoimmunity following hepatitis B vaccine as part of the spectrum of 'Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome induced by Adjuvants' (ASIA): analysis of 93 cases“, Lupus, 2012, 21(2):146–152

[16]  Shaw CA, Seneff S, Kette SD, Tomljenovic L, Oller JW Jr, Davidson RM: „Aluminum-induced entropy in biological systems: implications for neurological disease“, J Toxicol, 2014, 2014:491316

[17]  Ruiz JT, Luján L, Blank M, Shoenfeld Y: „Adjuvants- and vaccines-induced autoimmunity: animal models“, Immunol Res, 2017, 65(1):55–65

[18]  Schiller JT, Castellsagué X, Garland SM: „A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines“, Vaccine, 2012, 30(Suppl 5):F123–F138

[19]  Lu B, Kumar A, Castellsagué X, Giuliano AR: „Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women: a systematic review & meta-analysis“, BMC Infect Dis, 2011, 11:13

[20]  Strunecká A, Blaylock RL, Hyman MA, Paclt I: „Cellular and Molecular Biology of Autism Spectrum Disorders“, Bentham Science Publishers, Dubai, 2010

[21]  Strunecká A, Blaylock RL, Strunecký O: „Fluoride, aluminum, and aluminofluoride complexes in pathogenesis of the autism spectrum disorders: A possible role of immunoexcitotoxicity“, J Appl Biomed, 2016, 14(3):171–176

[22]  Yokel RA, McNamara PJ: „Aluminium toxicokinetics: an updated minireview“, Pharmacol Toxicol, 2001, 88(4):159–167

[23]  European Food Safety Authority (EFSA): „Safety of aluminium from dietary intake“ (scientific opinion of the Panel on food additives, flavourings, processing aids and food contact materials (AFC)), The EFSA Journal, 2008, 754:1–34

[24]  Blaylock RL, Strunecká A: „Immune-Glutamatergic Dysfunction as a Central Mechanism of the Autism Spectrum Disorders“, Curr Med Chem, 2009, 16(2):157–170

[25]  Shaw CA, Petrik MS: „Aluminum hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron degeneration“, J Inorg Biochem, 2009, 103(11):1555–1562

[26]  Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA: „Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism“, Annals of Neurology, 2005, 57(1):67–81

[27]  Tomljenovic L, Shaw CA: „Do aluminum vaccine adjuvants contribute to the rising prevalence of autism?“, J Inorg Biochem, 2011, 105(11):1489–1499,
česky zde: https://www.slobodaVockovani.sk/news/studia-prispivaji-hlinikova-adjuvans-ve-vakcinach-k-stoupajicimu-vyskytu-autismu/

[28]  Agmon-Levin N, Zafrir Y, Kivity S, Balofsky A, Amital H, Shoenfeld Y: „Chronic fatigue syndrome and fibromyalgia following immunization with the hepatitis B vaccine: another angle of the 'autoimmune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants' (ASIA)“, Immunol Res, 2014, 60(2–3):376–383.

[29]  Holeček V, Rokyta R: „Chronický únavový syndrom“, Československá fyziologie, 2016, 65(2):69–74

[30]  Tomljenovic L, Shaw CA: „Death after quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccination: Causal or coincidental?“, Pharmaceut Reg Affairs, 2012, S12:001

[31]  Shoenfeld, Y.; Agmon-Levin, N.: „'ASIA' - Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants“, J Autoimmun, 2011, 36(1):4-8

[32]  World Health Organization Vaccine Safety Advisory Committee: „Macrophagic myofasciitis and aluminum-containing vaccines“, Wkly Epidemiol Rec, 1999, 74(41):338–340

[33]  Department of Health and Human Services: „Workshop on Aluminum in Vaccines“, San Juan, Puerto Rico, 11.V.2000